Амиодарон-индуцированное поражение легких

1. Амиодарон-индуцированное поражение легких Работу подготовил Насибян Г.Г.

2. Амиодарон • Антиаритмический препарат III класса • Блокируя инактивированные "быстрые" натриевые каналы • Тормозит медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток синусного узла • Содержание йода составляет около 37% его мол. массы

3. Амиодарон Т3

4. История • Был разработан в Бельгии в 1960х годах • Его использование увеличилось вдвое с 1989 по 1994 годы • В период с 1994 по 2003 назначение амиодарона увеличивалось в четыре раза каждый год! * • Рост числа осложнений, в том числе и летальных по причине АИЛТ *по данным ADRAC

5. НЛР амиодарона • 2–10 % гипо- и гипертиреоидизм • 4–25 % рефлюксэзофагит и поражения печени • 20–40 % пациентов неврологические эффекты • 5% -17 % амиодарон-индуцированная легочная токсичность, с летальностью 10%-23%

6. Формы АИЛТ • интерстициальный фиброз легкого • воспалительный процесс в легком с последующим развитием пневмосклероза • острый респираторный дистресс синдром • облитерирующий бронхиолит с пневмонией • единичные инфильтраты

7. Клиническая картина АИЛТ • Кашель, невысокая лихорадка, одышка • Возможны потеря веса, боли в грудной клетке • Рентгенологически выявляется усиление легочного рисунка, симптом «матового стекла» • КТ могут определяться сегментарные, билатеральные легочные инфильтраты, интерстициальная инфильтрация

8. Симптом «матового стекла»

9. Интерстициальные изменения на КТ легких

10. В бронхоальвеолярном смыве • Увеличение СD8 лифоцитов • Полиморфноядерных клеток • «Пенистых» макрофагов

11. Анализ крови • Высокий уровень лактатдегидрогеназы • Гипергаммаглобулинемия • Лейкоцитоз • Возможно повышение печеночных трансаминаз • Повышенный СОЭ

12. ФВД • изменения вентиляционной функции легких по обструктивному, иногда — по смешанному типу • ЖЕЛ — 82 %,ОФВ1 — 99 %, МОС25 — 48 %

13. Патогенез АИЛТ • Нарушение функций дыхательной цепи митохондрий • АМ в лизосомах, где образует комплексные соединения с фосфолипидами и подавляет действие лизосомальных фосфолипаз • Вовлечение в процесс CD8 Т-лимфоцитов • Повышение продукции свободных радикалов • Накоплением фосфолипидов, оказывающих прямой цитотоксический эффект на альвеолокапиллярную мембрану легких

14. Фармакокинетика амиодарона • Биодоступность – 35%-65% • TCmax - 3-7 ч • Диапазон терапевтической плазменной концентрации - 1-2.5 мг/л • Объем распределения - 60 л • Обладает высокой жирорастворимостью • Проникает через ГЭБ и плаценту (10-50%) • Связь с белками плазмы - 95%

15. Фармакокинетика амиодарона • Метаболизируется в печени. Основной метаболит - дезэтиламиодарон фармакологически активен. • T1/2 имеет две фазы.Начальный период - 4-21 ч, во второй фазе T1/2 - 25-110 дней • Выводится с желчью (85-95%) • Почками выводится менее 1%

16. Факторы риска АИЛТ • Дневная доза амиодарна • Суммарная доза • Длительность терапии • Возраст пациента • Наличие существующей легочной патологии

17. British Journal of Clinical Pharmacology

18. Цель работы • Определить, основываясь на: огромной базе данных о случаях АИЛТ сообщающихся в ADRAC (Австралийский комитет по учету НЛР) и US CDER (Комитет по учету НЛР в США) значимость вышеперечисленных факторов риска • Утвердить клиническую значимость этих результатов путём определения частоты НЛР в виде АИЛТ у когорты больных с соответствующими факторами риска

19. Методы • Фаза I: определение случаев НЛР к амодарону в базе данных ADRAC и CDER • Фаза II: ретроспективный анализ медицинских выписок из FHHS, с диагностированным итрерстициальным легочным заболеванием, у которых имеются обследуемые нами факты риска.

20. Результаты фазы I (ADRAC ) • Из 1020 случаев АИ токсичности переданных в ADRAC с 1983 по 2006год, наиболее частыми были: • Нарушение функций щитовидной железы 22 % • Кожные реакции, такие как фотосенсобилизация – 13,8 % • Легочных осложнения – 11,4 %

21. Результаты фазы I (CDER ) • Было зарегестрировано1196 пациентов с развитием НЛР на фоне приёма амиодарона • Аритмии – 21,5 % • Нарушения состава крови – 20,8 % • Нарушения функций щитовидной железы – 15 % • Легочных осложнения – 10,4 %

22. В чем причина отличий НЛРСША и Австралии • В США амиодарон назначается в более высоких дозах

23. Итог фазы I • Результаты полученные при анализе данных ADRAC: • Возраст • Время лечения • Суммарная доза принимаемого • В тоже время анализ данных CDER подтвердили лишь значимость • длительности использования амиодарона • возраста пациента • Было решено объединить обе базы данных и подвергнуть их анализу.

24. Конечный результат фазы I • В результатом анализа объединенной базы данных стало подтверждение лишь двух факторов риска: • Возраста больных • Длительность терапии • Дневная доза и суммарная доза как факторы риска АИЛТ были исключены

25. Фаза II • Из описанных семи пациентов с диагностированным АИЛТ больницы FHHS: • Все были старше 60 лет • Длительность прима амиодарона более 6 месяцев • Таким образом результаты полученные в фазе1 исследований, полностью подтвердились в фазе2.

26. Результат работы • Подтвержденные факторы риска АИЛТ: • возраст больных • продолжительность терапии

27. В случае возникновения НЛР • Немедленная отмена препарата • Лечение преднизалоном • Начальная доза 40 мг/сутки • Поддерживающая 20 мг/сутки • Витамин Е • Выбор другого препарата данной группы для дальнейшего лечения

28. Роль витамин Е в профилактике АИЛТ • 4 группы хомяков • Курс введения амиодарона составлял 21 день • Исследования проводились как in vivo , таки in vitro.

30. Частота развития заболевания

31. Гистология

32. Механизм положительного влияния витамина Е

33. Другие ,возможно, положительные эффекты витамина Е • Снижение клеточного содержания АМ • Стабилизация клеточных мембран • Снижение степени ПОЛ

34. Рассуждение • Развитие митохондриальной дисфункции происходит иным механизмом, не относящися к тому где учувствует витамин Е