Рецепторы

1. Рецепторы Рецепторы-белковые образования в организме, предназначенные для взаимодействия с эндогенными соединениями, нейромедиаторами. При нервном импульсе медиатор (вещество) выделяется и воздействует на рецептор. Белянин М.Л.

2. Типы рецепторов • По типу действующего вещества различают: Холинорецепторы, возбуждаются ацетилхолином, нейромедиатором ЦНС Белянин М.Л.

3. Схема синапса Белянин М.Л.

4. Подтипы холинорецепторов • М-холинорецептор (мускариночуствительный) (+) 2S, 3R, 5S - Мускарин-алкалоид мухомора красного и некоторых других грибов. H-холинорецептор (никотинчуствительный) гликопротеид Мм 50000. Белянин М.Л.

5. 1. Молекулярное строение н-холинорецепторов •               Получение н-холинорецепторов в чистом виде стало возможным благодаря наличию маркера - альфа-бунгаротоксина, полипептида, выделенного из яда змей.           Исследования очищенного препарата н-холинорецепторов позволили установить, что они имеют гликопротеидную природу и состоят из пяти субъединиц:    На эффекторных клетках н-холинорецепторы расположены трансмембранно: они “прошивают” всю толщу мембраны, выступая над ней и частично углубляясь внутрь клетки. Субъединицы н-холинорецептора образуют канал-ионофор диаметром приблизительно 6,5 А, проницаемый для Nа+ и Са+. •               Взаимодействие ацетилхолина с н-холинорецептором и образование между ними комплекса приводит к открытию канала, входу Na+ в клетку, деполяризации постсинаптической мембраны и возбуждению эффекторной клетки. Проведение одного нервного импульса соответствует открытию 8 тысяч каналов. Время существования комплекса ацетилхолина с н-холинорецептором составляет 0,1мс, после чего ацетилхолин диссоциирует с рецептора и гидролизуетсяацетилхолинэстеразой. Несмотря на отсутствие медиатора, канал остается открытым и функционирует 1 мс. •               Одна молекула н-холинорецептора связывает 2 молекулы ацетилхолина, или 2 молекулы альфа-бунгаротоксина, что позволяет предположить наличие узнающих центров на альфа-субъединицах.   Участки, связывающие ацетилхолин, имеют 2 центра: анионный, вступающий в электростатическое взаимодействие с катионной головкой медиатора, и эстерофильный, образующий водородные связи и способный вступать в диполь-дипольное взаимодействие с карбонильной группой и кислородом сложноэфирной связи ацетилхолина. •               Обнаружено, что н-холинорецепторы гетерогенны, поскольку неодинаково реагируют на агонисты (никотин) и антагонисты (ганглиоблокаторы и курареподобные средства). Различают рецепторы «мышечного» типа, нейрональные, «ганглионарного» и эпителиально-нейронального типа. Белянин М.Л.

6. Регуляция работы холинорецепторов • АгонистынХР- карбахолин • Антагонисты нХР-тубокурарин, дитилин – расслабление скелетных мышц. • Антагонист мХР-атропин (алкалоид белены, дурмана) Белянин М.Л.

7. адренорецепторы Мембранный белок 62 kDa. Структура в настоящее время известна. различают α и β-типы АР, которые делятся на подтипы: α1, α2- и β1, β2 АР. Белянин М.Л.

8. Подтипы адренорецепторов • Адренорецепторы — рецепторы к адренэргическим веществам. Реагируют на адреналин и норадреналин. Различают по меньшей мере 4 группы рецепторов, которые несколько различаются по опосредуемым эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2 адренорецепторы. • Альфа-1 и бета-1 рецепторы локализуются в основном на постсинаптических мембранах и реагируют на действие норадреналина, выделяющегося из нервных окончаний постганглионарных нейронов симпатического отдела. • Альфа-2 и бета-2 рецепторы являются внесинаптическими, а также имеются на пресинаптической мембране тех же нейронов. На альфа-2 рецепторы действуют как адреналин, так и норадреналин. Бета-2 рецепторы чувствительны в основном к адреналину. На альфа-2 рецепторы пресинаптической мембраны норадреналин действует по принципу отрицательной обратной связи - ингибирует собственное выделение. При действии адреналина на бета-2 адренорецепторыпресинаптической мембраны выделение норадреналина усиливается. Поскольку адреналин выделяется из мозгового слоя надпочечников под действием норадреналина, возникает петля положительной обратной связи. • Кратко охарактеризовать значение рецепторов можно следующим образом: • Альфа-1 — локализуются в артериолах, стимуляция приводит к спазму артериол, повышению давления, снижению сосудистой проницаемости и уменьшению эксудативного воспаления. • Альфа-2 — локализуются в гипоталамо-гипофизарной зоне, являются «петлёй обратной отрицательной связи» для адренэргической системы, их стимуляция ведёт к снижению артериального давления. • Бета-1 — локализуются в сердце, стимуляция приводит к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, кроме того, приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и повышению артериального давления • Бета-2 — локализуются в бронхиолах, стимуляция вызывает расширение бронхиол и снятие бронхоспазма. Эти же рецепторы находятся на клетках печени, воздействие на них гормона вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь. Белянин М.Л.

9. Механизмы передачи эффектов АР Белянин М.Л.

10. Адреналин и норадреналин являются лигандами для адренергических рецепторов альфа-1 α1, альфа-2 α2 или бета β. С альфа-1 адренергическим рецептором α1 связывается альфа-субъединица Gq, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция и, например, к сокращению гладкой мускулатуры. С альфа-2 адренергическим рецептором α2 связывается альфа-субъединица Gi, что приводит к снижению концентрации цАМФ и, например, к сокращению гладкой мускулатуры. С бета-рецептором связывается альфа-субъединица Gs, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ и, например, к сокращению сердечной мускулатуры, расслаблению гладкой мускулатуры и гликогенолизу. Белянин М.Л.

11. Механизм действия адреналина Белянин М.Л.

12. Адреналин связывается с рецептором, который активирует гетеротримерный G-белок. G-белок активирует аденилатциклазу, которая превращает ATФ в цAMФ, выполняющую роль вторичного посредника. Активируясь под действием ц-АМФ (цГМФ) специфические белки (протеинкиназы) вызывают фосфорилирование специфических белков на постсинаптической мембране, что вызывает открывание ионных каналов и физиологический ответ. Белянин М.Л.

13. Инактивация катехоламинов • Катехол-О-метилтрансфераза • Моноаминоксидаза Белянин М.Л.

14. Вторичные внутриклеточные посредники (мессенджеры) Белянин М.Л.

15. Агонисты и антагонисты АР • Агонисты бета-1 и бета-2 АР (адреномиметики) Адреналин, изадрин Агонисты альфа 1 АР - (сосудосуживающее действие)- мезатон Белянин М.Л.

16. Агонисты альфа и бета АР: эфедрин, амфетамин Белянин М.Л.

17. Селективный бета 2 адреномиметик – тербуталин (расслабление бронхов, матки, артерий) Белянин М.Л.

18. Агонист альфа 2- АР (пресинаптические АР) клофелин понижает АД, ингибируя образование ц-АМФ Белянин М.Л.

19. Блокаторы (антагонисты) альфа 1 и альфа 2- АР – фентоламин (расширение переферических сосудов) Белянин М.Л.

20. Селективный блокатор альфа 1 АР – празозин (вазодилататор) Белянин М.Л.

21. Блокаторы (антагонисты) бета 1 и бета 2 АР Пропранолол Бета 1 АР – проктолол Белянин М.Л.

22. Гибридные адреноблокаторы • Альфа 1, бета 2- адреноблокатор – проксодолол Белянин М.Л.

23. Дофаминовые рецепторы (D1 и D2) • D1-ДР находятся на переферии (расширение сосудов, релаксация мышц) • D2-ДР центральное действие Нарушение обмена дофамина - шизофрения Белянин М.Л.

24. Серотониновые рецепторы • 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 (5-hydroxytryphtamine) Локализуются в ЦНС и в периферических органах. Возбуждение приводит к повышению АД, сокращению сосудов, повышение свертываемости крови Индопан – агонист 5-НТ1 рецепторов Белянин М.Л.

25. Агонисты, антагонисты 5-НТ-рецепторов Белянин М.Л.

26. Агонист 5-НТ1суматриптан применяется при мигрени (головная боль). Антагонисты 5-НТ3- рецепторов: одансетрон, навобан- противорвотные препараты Белянин М.Л.

27. ГАМК-рецепторы Локализованы на пресинаптической мембране, выполняют тормозную функцию (препятствуют проведению возбуждения путем блокировки выделения нейромедиаторов). Различают несколько подтипов (А, В,С). • ГАМК - гамма-аминомасляная кислота (4-аминобутановая кислота) – тормозной медиатор ЦНС. Белянин М.Л.

28. Модель ГАМК В - рецептора Белянин М.Л.

29. Механизм работы ГАМК В рецептора Функциональные ГАМКB-рецепторы существуют в виде димера, расположенного в плазматической мембране. Субъединица R1 связывает агонист ГАМК, субъединица R2 активирует три пути передачи сигнала (пунктирные линии) через комплексы G-белков (Gαβγ). Gα активирует аденилатциклазу, приводя к увеличению концентрации аденозинмонофосфата (цАМФ); Gβγ взаимодействует с кальциевыми каналами, уменьшая поступления ионов кальция в клетку; также Gβγ активирует калиевые каналы, увеличивая количество ионов К+, выходящих из клетки. Белянин М.Л.

30. Агонисты и антагонисты ГАМК-рецепторов • Агонисты ГАМК А – бензодиазепины, барбитураты, этанол, пикротоксин • Антагонист ГАМК С – • Агонисты ГАМК В – баклофен, этанол, оксибутират, • Антагонисты ГАМК В – 2-фенилэтиламин Белянин М.Л.

31. Инактивация ГАМК присходит путем трансаминирования. Ингибиторы этого процесса: габапентин, вальпроат натрия Белянин М.Л.

32. Гистаминовые рецепторы • В организме существуют специфические рецепторы, для которых гистамин является естественным лигандом. В настоящее время различают три подгруппы гистаминовых (Н) рецепторов: Н1-, Н2- и Н3-рецепторы. • H1 рецепторы в гладких мышцах, эндотелии сосудов, ЦНС (постсинаптические). Эффекты: вазодилатация, спазм гладкой мускулатуры бронхов, раздвижение клеток эндотелия (и, как следствие, транссудации жидкости в околососудистое пространство, отек, крапивница. • H2 рецепторы. Стимуляция секреции желудочного сока. • H3 рецепторы (пресинаптические). Центральная и переферическая нервная система Подавление высвобождения нейромедиаторов. Белянин М.Л.

33. Блокаторыгистаминорецепторов • Н1: «антигистаминные препараты» димедрол, димебон Белянин М.Л.

34. Н2-гистаминоблокаторы (при язве желудка) ранитидин Белянин М.Л.

35. Опиоидные рецепторы • Опиоидные рецепторы — разновидность рецепторов нервной системы, относящихся к рецепторам, сопряженным с G белком. Основной функцией опиоидных рецепторов в организме является регулирование болевых ощущений. • При активации опиоидного рецептора ингибируется аденилатциклаза, которая играет важную роль при синтезе вторичного посредникацАМФ (cAMP), а также осуществляется регулирование ионных каналов. Закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в пресинаптическом нейроне приводит к уменьшению выброса возбуждающих нейромедиаторов (таких как глутаминовая кислота), а активация калиевых каналов в постсинаптическом нейроне приводит к гиперполяризации мембраны, что уменьшает чувствительность нейрона к возбуждающим нейромедиаторам Белянин М.Л.

36. Схема опиоидных рецепторов Белянин М.Л.

37. Различают три группы опиоидных рецепторов: μ (мю), δ (дельта) и κ (каппа), каждая из которых подразделяется ещё на несколько типов. Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции любого типа рецепторов. Агонистыμ-рецепторов, кроме того, вызывают угнетение дыхания и седативный эффект, а агонистыκ-рецепторов — психотомиметические эффекты. Действие большинства опиоидных анальгетиков связяно со стимуляцией рецепторов μ-типа Белянин М.Л.

38. Естественными лигандамиопиоидных рецепторов являются нейропептиды: эндорфины, энекефалины и динорфины. При этом эндорфины проявляют максимальное сродство к рецепторам типа μ, энкефалины — типаδ, динорфины — типаκ. • Природные опиоидныепептиды (эндогенные лигандыопиатных рецепторов) выделены впервые в 1975 г. из мозга млекопитающих. Это были так называемые энкефалины — лейцин-энкефалин H2N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COOH (молекулярная масса 556) и метионин-энкефалин H2N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-COOH (молекулярная масса 574), представляющие собой пептиды, различающиеся лишь концевым С-остатком. Из экстрактов тканей гипофиза и гипоталамуса млекопитающих выделены и другие опиоидные пептиды, получившие групповое название эндорфины. Все они в N-концевой области молекулы содержат обычно остаток энкефалина. Все эндогенные опиоидные пептиды синтезируются в организме в виде крупных белков-предшественников, из которых они освобождаются в результате протеолиза. Белянин М.Л.

39. Первым открытым опиоидом был морфин, алкалоид опийного мака, выделенный Фридрихом Сертюрнером из опиума в 1804 г. В настоящее время известно большое количество соединений (как производных морфина, так и веществ другой структуры), являющихся лигандами к опиоидным рецепторам. Многие из них используются в медицине в качестве анальгетиков и средств против кашля. • Агонистыμ-опиоидных рецепторов обладают большим потенциалом злоупотребления, в краткосрочном периоде вызывая эйфорию, а при систематическом употреблении — сильную физическую и психическую зависимость. По этой причине оборот опиоидов в большинстве стран контролируется. • Некоторые экзогенные лиганды и их сродство к различным типам опиоидных рецепторов Белянин М.Л.

40. Сам героин обладает довольно слабым сродством к μ-рецепторам, но легко проникает через гемато-энцефалический барьер, где преобразуется в 6-моноацетилморфин — мощный агонистμ-рецепторов Белянин М.Л.

41. NMDA-рецептор • NMDA-рецептор (NMDAR; НМДА-рецептор) — ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-D-аспартат (NMDA). • Участвует в процессах запоминания информации (синаптическая пластичность) Схема NMDA-рецептора1. Клеточная мембрана2. Канал, блокируемый магнием Mg2+3. Сайт блокировки Mg2+4. Сайт связывания галлюциногенов5. Сайт связывания цинка Zn2+6. Сайт связывания агонистов (глутамат) и\или антагонистов (APV)7. Сайты гликозилирования8. Сайты связывания протонов9. Сайты связывания глицина10. Сайт связывания полиаминов11. Внеклеточное пространство12. Внутриклеточное пространство13. Комплексная (сложная) субъединица Белянин М.Л.

42. антагонисты • Кетамин (Кетамина гидрохлорид, Ketamine Hydrochloride), (±)-2-(2-Хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексанон (в виде гидрохлорида) — NMDA-антагонист, связывающий при высокой концентрации также опиоидные мю- и сигма-рецепторы • фенциклидин Белянин М.Л.