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抗生素

抗生素. 一、 History 1. 神農嚐百草，雲南白藥－－ chemotherapy 2. Paul Ehrlich(a chemist) — 真 正使化學治療成為 一門科學的人。 Salvarsan a. 提出 selective toxicity idea b. 發現某些 dyes 與 tissue 有親和力，如果這些 dyes 又具有殺菌力豈不妙哉！可惜沒有進 一步發現。 3. 1935 年 Domagk 發現了磺胺劑 (sulfonamides) ，脫離

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Presentation Transcript

  1. 抗生素 一、History 1. 神農嚐百草，雲南白藥－－chemotherapy 2. Paul Ehrlich(a chemist)—真正使化學治療成為 一門科學的人。Salvarsan a. 提出selective toxicity idea b. 發現某些dyes 與tissue有親和力，如果這些 dyes又具有殺菌力豈不妙哉！可惜沒有進 一步發現。 3. 1935年Domagk發現了磺胺劑(sulfonamides)，脫離 了dye的觀念，開始從organic compounds中找drug。

  2. Penicillin之發現

  3. 抗生素 4. Alexander-Fleming 1928-1929年間，發現在實驗室中的培養基(S. aureus)，被Penicillium污染，周圍出現Clear zone—Penicilln。 5. 1940年，Florey and Chain將penicillin分離出來並在美國大量製造。 6. Streptomycin, Tetracycline, Chloramphenicol相繼被發現，不僅在Fungi，在Bacteria如Streptomyces亦可產生。 7. Fermentation

  4. 抗生素發展 • 大量生產 • 提高單位產量 • Screening—某些微生物可產生多種抗生素，但比率不同，必須能篩選出我們所要的一種。 • 淘汰—目前抗生素有4,000-5,000種，但市面上僅有100多種，不良的已經淘汰。 • R&D

  5. 半合成抗生素 • 某些活性差，產量少之抗生素，如cephalosporins, rifamycin等，可以用chemical modification的方法，將其structure稍加改變而獲得改善－－轉弱為強(new antibiotics, eg. cephalosporin→cephaloridine; rifamycin→rifampicin • 以penicillin為例 a. b-lactam b. thiazolidine c. 6-APA (6-amino-penicillanic acid)

  6. 6 1 5 a 2 b 4 3 6-APA

  7. Semi-synthetic penicillins Culture of Penicillium Chrysogenum + phenylacetic acid Penicillin G (benzyl penicillin) Remove side chain 6-Aminopenicillanic acid (6-APA) ROCl Semi-synthetic penicillins e.g., Ampicillin—a-aminobenzyl P Methicillin—dimethoxyphenyl P

  8. 半合成抗生素之優點 • Extended spectrum—殺菌範圍增加了。 eg. Penicillin本來只能殺Gram(+)，但改良後ampicillin可殺Gram (-)。 • Resistance to certain bacteria eg.methicillin可以抑制會產生penicillinase的細菌。 • Easy to take eg.penicillin G 多用於注射，若口服會被胃酸破壞。而penicillin V，cephalexin則可口服，較方便。 • Improve pharmacokinetic properties eg. Amoxicillin易進入blood中，血中濃度提高，增加殺菌能力。 • Increase potency

  9. 抗生素分類（依照 American Hospital Formulary Service, 1996) • 胺基酸糖體類 • 抗黴菌類 • 頭孢子菌類 • 青黴素、頭孢子菌類除外之b-丙醯胺抗生素類 eg. carbapenems, Meropenem, Aztreonam (monobactam) • 氯黴素類 • 巨環類 • 青黴素類 • 四環素類 • 其他抗生素類

  10. How do antibiotics work? • Work on cell wall—eg. Penicillin, cephalosporin, cycloserine, polypeptides (eg.bacitracin), vancomycin. 細胞壁的結構與合成 • 細胞壁係由peptidoglycan(又稱mucopeptide or murein)形成之complex polymer；包括 polysaccharide & polypeptides二components. • polysaccharides=N-acetyglucosamine + acetymuramic acid.

  11. Cycloserine抑菌機制 L-Ala D-Ala 2 D-Ala D-alanyl-D-alanine D-alanyl-D-alanine synthase Ala racemase cycloserine

  12. How do antibiotics work? • Work on cell wall Penicillin之結構與細胞壁合成時peptidoglycan strand 之D-alanyl-D-alanine相類似，因此，penicillin與合成時之酵素(transpeptidase)形成acyl enzyme intermediate，阻斷酵素的功能。亦就是說，阻礙了細胞壁合成過程中之alanine transpeptidation步驟。 b-lactam antibiotics 對G(+)和G(-)作用效果不同，主要是cell wall 的結構不同所致。 1. Peptidoglycan的量 2. Presence of receptors 3. Presence of lipids 4. Enzyme activity

  13. How do antibiotics work? • Work on cell membrane eg. Polymyxins (polymyxin B)—作用在phosphatidylethanolamine (G-) eg. Polyenes (nystatin, amphotericin B)—作用在sterol (fungi)。 • Inhibition of protein synthesis DNA→RNA protein Bacteria: 70S (50S + 30S) Mammalian: 80S (60S + 40S) ribosome

  14. How do antibiotics work? • Inhibition of protein synthesis 為何antimicrobial drugs能抑制細菌蛋白質合成而不太影響哺乳類蛋白質合成？ • Subunit 不同 • Chemical composition不同 • Functional specificities不同

  15. How do antibiotics work? • Inhibition of protein synthesis eg. Aminoglycosides: Streptomycin, kanamycin, neomycin, gentamicin, tobramycin, amikacin等。其抑菌機制可歸納如下： a. 附於30S 上 b. 阻止peptide formation中之initiation步 驟。 c. mRNA帶來的信息被唸錯。 d. 將polysome拆散變成monosomes. 例如：有些細菌改變了ribosomes導致對streptomycin具有抗性。

  16. How do antibiotics work? • Inhibition of protein synthesis eg. Tetracyclines: Tetracycline, chlorotetracycline(金黴素), oxytetracycline(土黴素), doxycycline, minocycline等。基本上tetracyclines之作用機制為： a. 附於30S 上 b. 阻礙aminoacyl-tRNA的anticodon binding. 大多數tetracycline resistance菌株係由於改變細胞膜的通透性、或改變抗生素所不活化的酵素所致。真核細胞的ribosome亦對tetracycline敏感，但是該抗生素不能穿過真核細胞的細胞膜，所以in vivo上不能抑制真核蛋白的合成。

  17. How do antibiotics work? • Inhibition of protein synthesis eg. Chloramphenicol:毒性較大，因為mitochondrial ribosomes are sensitive to the antibiotic. 作用機制： a. 結合到50S ribosomal subunit. b. specifically inhibits the peptidyl transferase reaction.

  18. How do antibiotics work? • Inhibition of protein synthesis a. 結合到50S ribosomal subunit. b. specifically inhibits the peptidyl transferase reaction. eg. Macrolides: erythromycin, leucomycin, oleandomycin. eg. Lincomycin, clindamycin

  19. How do antibiotics work? • Inhibition of nucleic acid synthesis eg. actinomycin D:The mechanism of the inhibition of RNA synthesis is caused by the insertion (intercalation) of its phenoxazone ring between two G-C base pairs, with the side chains projecting into the major groove of the double helix, hydrogen bonded to guanine residues. RNA polymerase binding to DNA that contains actinomycin D is only slightly impaired, but RNA chain elongation in both eukaryotes and prokaryotes is blocked. eg. mitomycin C:對DNA有特異的阻礙作用，可使DNA崩解。 eg. Rifampin:抑制細菌mRNA合成

  20. How do antibiotics work? • Inhibition of purine and pyrimidine synthesis eg.Azaserine:與L-Glutamic acid的化學結構相似。Inhibition is irreversible, with formation of a covalent bond between the inhibitor and an amino acid side chain at the catalytic site. The specific reactions inhibited are those catalyzed by glutamine PRPP aminotranferase and phosphoribosyl-N-formylglycinamidine synthase in the de novo purine pathway and carbamoyl phosphate synthase and CTP synthase in the pyrimidine pathway.

  21. How do antibiotics work? • Affecting energy metabolism:抑制oxidative phosphorylation以阻礙能的代謝作用抑制細菌的生長。 eg. Antimycin, gramicidin S, oligomycin oligomycin:act directly on the ATP-synthase that converts ADP and Pi to ATP. antimycin A:加入antimycin A時，cytochrome B變為reduced state; cytochrome C 變為oxidized state

  22. How do antibiotics work? • 抑制細菌之主要代謝物(metabolite)：此metabolite為細菌代謝過程的必需物質。eg. Sulfa抑制PABA (para-aminobenzoic acid,對氨安息香酸)。

  23. Synergism and Antagonism • Synergism(協和性)：某一種藥物能加強另一種藥物作用。 eg 1. clavulanic acid + amoxicillin 其中clavulanic acid 會抑制b-lactamase活性。amoxicillin抑制cell wall 的合成。若二者同時使用效果更佳。 eg 2.sulfonamide (5 parts) + trimethoprim (1 part) = co-trimoxazole 具有synergism 用於尿道感染之治療。 sulfonamide:與PABA相似，與之競爭和Enzyme的作用，使folic acid 無法生成，抑制細菌的生長。動物不會合成folic acid (直接攝取）。 • Antagonism（拮抗性）：兩種藥物一同使用時，其中一種會干擾另一種藥物之作用。

  24. 細菌抗藥性的種類 一、產生分解抗生素的酵素 eg. S. aureus產生b-lactamase 二、改變通透性 eg. tetracycline 在susceptible cell內聚積，而不在resistant cell 內聚積。 三、改變藥物所結合之標的物(target)結構。 eg. aminoglycoside-resistant cell, 改變 30S上受體結構。 四、改變代謝途徑 eg. sulfonamide-resistant bacteria 不再合成folic acid，所以用不到 PABA。

  25. 細菌抗藥性的種類 五、酵素的性質改變 eg. sulfonamide-susceptible cells 其tetrahydropteroic acid synthetase與 sulfonamides具有較強之結合力；而在resistant cells，該enzyme與PABA有 較強之結合力。

  26. 抗藥性從何而來？ 一、突變 二、從plasmid得到resistant gene (RTF: Resistance Transfer Factor).

  27. Structures of Cephalosporins and Cephamycins

  28. Penicillin G之分子結構 6-APA Can be substituted with procaine, benzathine, or potassium

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