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分类与 典型药物

第六章. 芳酸及其酯类药物的分析. 鉴别试验. 基本要求. 杂质检查. 分类与 典型药物. 理化特征. 练习与思考. 含量测定. 基 本 要 求. 一、掌握苯甲酸类、水杨酸类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉其他芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。. 什么是芳酸？. 苯环. 羧基. 其他取代基. 分类：苯甲酸类 水杨酸类 其他芳酸及其酯类. 第一节 典型药物分类与理化性质. 一、苯甲酸类. （一）典型药物结构. 酸性 （弱碱性）. 紫外吸收. 苯甲酸及其钠盐.

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  1. 第六章 芳酸及其酯类药物的分析 鉴别试验 基本要求 杂质检查 分类与 典型药物 理化特征 练习与思考 含量测定

  2. 基 本 要 求 一、掌握苯甲酸类、水杨酸类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉其他芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。

  3. 什么是芳酸？ 苯环 羧基 其他取代基 分类：苯甲酸类 水杨酸类 其他芳酸及其酯类

  4. 第一节 典型药物分类与理化性质 一、苯甲酸类 （一）典型药物结构 酸性 （弱碱性） 紫外吸收 苯甲酸及其钠盐

  5. 酸性 紫外吸收 S元素 丙磺舒

  6. 甲芬那酸

  7. （二）主要理化性质 1. 溶解性:固体，有一定熔点。 除钠盐溶于水，其余不溶。 2. UV和IR光谱特性： 3.分解反应特性：苯甲酸钠分解为苯甲酸 丙磺舒分解为SO2 4. 酸性：游离的羧基

  8. 二、水杨酸类 （一）典型药物结构 水杨酸（salycylic acid，SA） 结构 羧基 酚－OH 性质 酸性 FeCl3反应 应用 含量测定 鉴别

  9. 阿司匹林（Aspirin,ASA） 结构： 羧基 酯键 水解 性质： 酸性 鉴别、检查 应用： 含量测定 （酸碱中和）

  10. 对氨基水杨酸钠 （sodium aminosalicylate，PAS-Na) 结构： 芳伯氨基 酚－OH 性质：重氮化－偶合 FeCl3反应 鉴别 应用： 含量测定

  11. 双水杨酯（salsalate)

  12. 贝诺酯（benorilate)

  13. （二）主要理化性质 1.酸性：具-COOH。酸性受苯环、－COOH和其 它取代基的相互影响。 ①取代基为吸e基，如－X，－NO2，－OH时， 酸性↑; 为供e基，如－CH3,－NH2时，酸性↓ ②取代基位置：邻位－OH取代酸性强，能与邻 位－COOH形成分子内氢键 水杨酸 阿司匹林 苯甲酸 > > HCl 芳酸 H2CO3苯酚 > > >

  14. 2. 溶解性:均为固体，有一定熔点。除钠盐溶于水，其余不溶。 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性： 5. 水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。

  15. 三、其他芳酸类 (一)典型药物结构 布洛芬（ibuprofen）

  16. 氯贝丁酯（clofibrate）

  17. (二)主要理化性质 1.溶解性：氯贝丁酯为液体；布洛芬为固体， 有一定熔点；水中不溶，有机溶剂中易溶 2.UV和IR特征吸收光谱：苯环 3.水解：氯贝丁酯具酯键 4.酸性：布洛芬

  18. 第二节 鉴别试验 Ar-OH + FeCl3 pH4~6 紫堇色配位化合物 一、与铁盐反应 1.含有酚羟基药物可与FeCl3反应；能与FeCl3反应 不一定含酚羟基.

  19. 中性或弱酸性 紫堇色 ⑴SA FeCl3 △ FeCl3 ⑵Aspirin SA 紫堇色 水解 FeCl3 紫红色 ⑶ PAS-Na

  20. 2.苯甲酸（中性或碱性水溶液） FeCl3 赭色↓ NaOH pH5.0-6.0 FeCl3 3.丙磺舒 钠盐 米黄色↓ 4.氯贝丁酯 碱水解 盐酸羟胺 羟肟酸盐 FeCl3 弱酸条件 羟肟酸铁 紫色

  21. 二、重氮化-偶合反应 含有芳伯胺基或潜在芳伯胺基的药物均可反应。 β-萘酚 橙黄～猩红↓ 1. 直接反应对氨基水杨酸钠 2. 水解后反应贝诺酯具有潜在芳伯氨基

  22. 三、水解反应 mp:156~161℃ SA -Na SA↓ H＋ △ 1.Aspirin＋Na2CO3 CH3COONa CH3COOH 碱水解 酸化 SA↓ 溶于醋酸铵试液 2.双水杨酯 mp：158℃

  23. 四、分解产物反应 1. 苯甲酸盐加热分解生成苯甲酸升华物 2. 丙磺舒与NaOH熔融分解成Na2SO3, 经硝酸氧化成Na2SO4 3. 丙磺舒高温加热分解，生成SO2气体，有臭味 (SO42-的反应）

  24. 五、紫外吸收光谱法 1. 测定λmax ；λmin 例：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml； λmax ＝265nm, 273nm; λmin＝245nm, 271nm。 2. 在λmax 处测定一定浓度供试液的吸收度A 例：羟苯乙酯，5μg/ml λmax =295nm; A=0.48

  25. 3. 在λmax 处测定供试液的百分吸收系数。 例：贝诺酯在λmax=240nm; = 730~760 4. 在规定的波长测定吸收度比值 例：二氟尼柳20μg/ml; A251/A315 = 4.2~4.6

  26. 六、红外吸收光谱法 C=O 3700~2900cm-1 1660cm-1 775cm-1 1610,1570 1480,1440 N-H、 O-H Ar-H C=C 水杨酸的红外吸收图谱

  27. 对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱 C=C C-O 1580cm-1 1500cm-1 1188cm-1 1640cm-1 1300cm-1 3700~2900cm-1 N-H C-N N-H、 O-H

  28. 第三节 特殊杂质检查 一、 Aspirin中特殊杂质的检查 1.溶液的澄清度：主要检查Na2CO3中不溶物 杂质：有苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯等 酸性：芳酸 > 碳酸> 酚 Aspirin可溶于Na2CO3 ，而杂质不溶 由一定量的Aspirin在碳酸钠试液中应溶解澄清来加以控制

  29. 游离水杨酸检查： • SA：具酚-OH， 可与Fe3+呈色 • Aspirin：无酚-OH，不与Fe3+呈色 • 比色法适用：原料药、片剂、肠溶片 • HPLC适用：胶囊、泡腾片、栓剂 • 3. 易炭化物检查：检查Aspirin中能被硫酸炭化显色的低分子有机杂质。采用与标准比色液比色的方法检查。 比色法

  30. 二、对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查 主要检查成品药物中可能残留的间氨基酚。间氨基 酚易氧化呈色，而且有毒性，因此要严格控制。 双相滴定法：利用间氨基酚溶于乙醚，呈碱 性，样品用乙醚提取, HCl 滴 定,V＜0.3ml HPLC （USP）：内标法，以磺胺作内标 方法

  31. 三、氯贝丁酯中特殊杂质的检查 • 主要检查成品药物中残留的对氯酚原料和挥发性杂质 GC 1. 对氯酚检查 HPLC：以4-乙氧基酚作内标 • 挥发性杂质的检查方法 ：GC • 色谱条件同对氯酚的检查

  32. 第四节 含量测定 一、酸碱滴定法（以Aspirin为例） 原理：药物具-COOH；可用碱直接滴定 （一）直接滴定法 ChP（2005版） 1 ： 1

  33. 条件：在中性乙醇中 • 以酚酞作指示剂 • 所含SA超过限量时，不宜直接滴定 3. 应用：多国药典用于阿司匹林、双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。

  34. 1.原理： （二）水解后剩余滴定法 USP（29版） 定、过量 剩余 2.方法： 0.5mol/LNaOH 酚酞 供试品 1.5g 煮沸 0.25mol/LH2SO4 (V) 放冷 10’ 50.0ml 空白··············································································(V0)

  35. 3.讨论：空白试验的目的 SA超过限量时也不适用 4.计算：T的计算 含量％的计算

  36. 剩余 I 份NaOH 供试品 V Vo-V相当于Asipirin消耗NaOH的ml数 VO I 份NaOH 空白

  37. （三）两步滴定法 用于：阿司匹林片/肠溶片的含量测定 1.原理：片剂中加稳定剂：酒石酸/枸橼酸 Aspirin SA+HAc 酸性 水解 有干扰，所以采用两步滴定法 Aspirin + NaOH 钠盐 + H2O 水解产物SA + NaOH SA-Na + H2O 第一步 中和 中性盐 酸性稳定剂+ NaOH 第二步水 解与测定

  38. 2.方法 第一步： 中和 供试品片粉适量 中性乙醇20ml 酚酞 NaOH（0.1mol/L) 滴定至粉红色 第二步：水解与测定 中和后的 供试液 0.1mol/LNaOH40ml 水浴15’ 0.05mol/L H2SO4（V） 空白···············································································（V0）

  39. 3.讨论 适用于阿司匹林片、肠溶片 SA超过限量时也适用 4.计算

  40. （四） 氯贝丁酯含量测定 第一步：中和酸性杂质 第二步：水解与测定

  41. 二、亚硝酸钠滴定法 原理：对氨基水杨酸钠具芳伯氨基,在HCl中与 NaNO2发生重氮化反应 Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl Ar-N2Cl + NaCl + 2H2O 此法在下章重点讨论

  42. 三、双相滴定法 如苯甲酸钠的含量测定： 1.原理 不溶于水，终点pH突跃不明显，不易观察。易溶于有机溶剂 易溶于水 碱性 在水相和有机相中滴定

  43. 溶剂：水——乙醚 指示剂：甲基橙 滴定液：0.5mol/L HCl 2.方法 水相 乙醚相 滴定前： 苯甲酸钠＋甲基橙 黄色 苯甲酸 滴定中：苯甲酸钠＋甲基橙＋NaCl 黄色 苯甲酸 终点：甲基橙＋稍过量HCl＋NaCl 橙红色

  44. 分取乙醚层，5ml 水洗涤，洗液并入水层，加乙醚20ml，继续用HCl滴定至水层显持续的橙红色 原因：将溶于乙醚中的少量苯甲酸钠提取至水中

  45. 四、紫外分光光度法 （一）直接紫外分光光度法 贝诺酯的测定： 原料药：对照品比较法 片 剂：吸收系数法

  46. （二）离子交换-紫外分光光度法 氯贝丁酯的测定 方法：可采用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂 质后，在甲醇溶液中，226nm波长处，采 用对照品比较法测定含量。 酸性杂质对-氯酚等也有吸收，干扰测定。 原理：氯贝丁酯为酯结构，不能电离 对-氯酚、对-氯苯氧异丁酸等可酸性解离

  47. （三）柱分配色谱-紫外分光光度法 USP(29)采用此法同时测定Aspirin胶囊中 Aspirin 和SA • SA的限量测定 ①色谱柱的制备 硅藻土，FeCl3-尿素 硅藻土-磷酸 玻璃棉

  48. 硅藻土，FeCl3-尿素 供试液：CHCl3 洗脱液1：CHCl3 硅藻土-磷酸 洗脱液2：冰HAc-乙醚 玻璃棉 洗脱液3： CHCl3 1:Aspirin先洗脱 2:SA后洗脱 SA的限量测定

  49. 讨论： ①SA与FeCl3-尿素生成紫色水杨酸铁配位化合物，保留于硅藻土色谱柱上 用CHCl3洗脱时，高浓度尿素使配位化合物移动较慢，∴Asipirin先洗脱出 ②以冰醋酸的乙醚溶液洗脱时，紫色配位化合物解离，SA游离出来，继而被CHCl3洗脱 ③ max=306nm ， A供＜A标

  50. 2.Aspirin的含量测定 供试品液：CHCl3-HCl 洗脱液1： CHCl3 硅藻土-NaHCO3 洗脱液2：冰HAc-CHCl3 10ml 洗脱液3：冰HAc-CHCl3 85ml 玻璃棉 ①中/碱性杂质先洗脱 ②Aspirin后洗脱 ③max=280nm，Aspirin(mg)=C(Au/As)

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