ELYZOL ® (BENZOATE DE METRONIDAZOLE)

1. KAMSU J. COSTE S. Un antibiotique d’action locale ELYZOL®(BENZOATE DE METRONIDAZOLE)

2. PLAN : • Introduction • Partie I : Le marché • Partie II : Physico-chimie • Partie III : Cible et mécanisme d’action • Partie IV : ELYZOL® : pourquoi et comment ? • Partie V : Les essais • Partie VI : Présentation et application • Conclusion

3. INTRODUCTION

4. LA MALADIE PARODONTALE : • Pathologie infectieuse, • Destruction des tissus de soutien de la dent, • Formation d’une poche parodontale, • Perte de la dent en phase terminale.

5. RAPPELSANATOMIQUES

6. Gencive saine Maladie parodontale

7. PARTIE I :LE MARCHE

8. En France,concerne plus de 80 % des adultes de 35 - 44 ans. • Incidence de la maladie parodontale sur l’état de santé générale : • Risque accru de 25% de maladies cardio-vasculaires, • Diabète, • Naissance d’enfants prématurés ou de faibles poids, • Pneumopathie, • Ulcères gastriques

9. Conséquences de la parodontite : • Pour le patient : Préjudice esthétique et financier • Pour la société : Prise en charge des pathologies associées

10. Traitement important : • Soins locaux par le patient : hygiène buccale + antiseptiques. • Détartrages + surfaçages par le dentiste. • Traitement parfois insuffisant : • Recours à l’antibiotique

11. LES CONCURRENTS : A base de tétracyclines : • Doxycycline : ATRIDOX® (Heico Dent) une seule application suffit. • Minocycline : PAROCLINE® (Butler)

12. PARTIE II :PHYSICO-CHIMIE

13. HISTORIQUE : • 1955 : découverte par HORIE des propriétés des trichomonacides de l’azomycine ou 2-nitroimidazole, • 1960 : introduction du métronidazole ou FLAGYL® par RHONE-POULENC, contre les protozoaires flagellés (Trichomonas vaginalis)

14. 1962 : constatation par SHINN de l’action du métronidazole sur les bactéries anaérobies buccales : • Résolution d’une gingivite ulcéro- nécrotique chez une patiente traitée pour une trichomonase. (J of Antimicrobial Chemotherapy 1977, 3, 205-212)

15. LE METRONIDAZOLE : • possède une activité à large spectre, • agit contre les parasites et les bactéries anaérobies.

16. Structure du métronidazole: • Cycle à 5 sommets • Groupement nitro en position 5, • Substitution sur l’azote 1: R1= -CH2CH2OH • Substitution en 2 par un groupe méthyle : CH3

17. PREPARATION DU METRONIDAZOLE Première étape : Préparer le 2-méthylimidazole (1) : glyoxal + ammoniac + acétaldéhyde

18. Deuxième étape : Nitration du 2-méthylimidazole conduisant au 2-méthyl-4-(5)-nitroimidazole (2) en présence de l ’acide sulfurique. +

19. Dernier stade : Introduction du groupement 2-hydroxyéthyle sur l’azote le plus proche du groupement nitro par un dérivé de l’éthylèneglycol (HOCH2CH2OH) ou de l’oxyde d’éthylène (CH2)2O.

20. Le métronidazole (M): • PM = 171,16 g/mol • Non-ionisé au pH physiologique : pKa faible =2,62 ( M-H+/ M) • Peu liposoluble : log P négatif [-0,02(m) / -0,35 (c)].

21. LE BENZOATE DE METRONIDAZOLE (molécule utilisée dans le traitement local en dentaire) Sel formé à partir du métronidazole et de l’acide benzoïque (C6H5COOH) de poids moléculaire faible (293g/mol).

22. Le benzoate de métronidazole: • Insoluble dans l’eau. • Soluble dans le chlorure de méthylène, dans l’acétone, • Peu soluble dans l’alcool, • Point de fusion 99-102°

23. PARTIE III : CIBLE ET MECANISME D ’ACTION.

24. MODE D’ACTION DU METRONIDAZOLE : • Le métronidazole est une pro-drogue nécessitant une activation intracellulaire. • Cette activation = réduction grâce aux donneurs d ’électrons: e- + R-NO2 R-NO2-•

25. Potentiel rédox des cellules bactériennes anaérobies est compatible avec cette activation, • Maintien d’un gradient de pénétration, • Production de composés intermédiaires toxiques pour la cellule : • se fixent sur ADN, • inhibe sa synthèse, • mort cellulaire.

26. L’oxygène s’oppose à cette réduction : • en entrant en compétition dans la capture d’électrons avec le métronidazole, • ou en oxydant le composé réduit(R-NO2-•) R-NO2•-+ O2 → R-NO2 + O2•-

27. PARTIE IV : ELYZOL® : pourquoi et comment ?

28. L’ANTIBIOTHERAPIE SYSTEMIQUE : • Concentrations nécessaires importantes pour être efficaces, • Effets secondaires non négligeables, • Résistance.

29. Pourquoi une antibiothérapie locale ? • Bonne tolérance du produit, • Très forte concentration dans les poches parodontales, • Peu d’allergies, d’intolérance et de résistance, • Résultats favorables à long terme.

30. Comment optimiser le métronidazole pour une application locale ? • Système de transport du médicament : polymères biodégradables, • Gel dentaire administrable par seringue, • Adhérant à la muqueuse et épousant la poche parodontale,

31. Libérant lentement la substance active, • Biodégradable, • Bonne stabilité dans le temps, • Durée de vie importante.

32. Pourquoi le benzoate de métronidazole et pas le métronidazole ? • Solubilité métronidazole : 1:100 • Solubilité benzoate de métronidazole : 1:7000 • Libération prolongée du principe actif : propriété recherchée dans le traitement local des maladies parodontales.

33. ELYZOL®,SA COMPOSITION : • Métronidazole (DCI) 25 g (p 100 g), • Excipients : - mono-oléate de glycérol, - huile de sésame, - eau.

34. ELYZOL®,PRINCIPE DE FABRICATION : • Véhicule de l’antibiotique : mono-oléate de glycérol (MOG), • MOG + BM : problème de sédimentation

35. Administration en seringue à 25°C, or PF de MOG pur est de 35°C. Plusieurs solutions : • diminution du PF, • addition de substance appropriée, • les 2.

36. Addition d’un triglycéride à bas point de fusion : • 4% d’huile de sésame permet de diminuer le PF de 4°C, • Résultat : gel de viscosité satisfaisante pour être délivré par seringue (J Clin Periodontol 1992; 19: 687-692)

37. PARTIE V :LES ESSAIS

38. in vitro :Propriétés du métronidazole sur les bactéries buccales • Bactéries anaérobies obligatoires : • Bacteroidesspp, • Fusobacterium, • Selemonas, • Wolinella, • Spirochetes… • Bactéries anaérobies facultatives : • Actinobacillus actinomycetemcomitans…

39. in vivo : • Chez l’animal : placebo vs métronidazole • Diminution de la poche parodontale, • Pas de détection de Porphyronas, Prevotella, Spirochetes après 1 sem. de traitement • Quantité d’anaérobies 10 fois plus basse que dans groupe placebo (J Clin Periodontol 1992; 19: 702-707)

40. Chez l’homme : - Essai clinique randomisé multicentrique • Métronidazole 25%, 1 fs/sem. pdt 2 sem. • Métronidazole 15%, 1 fs/sem. pdt 2 sem. • Métronidazole 15%, 2 fs/sem. pdt 2 sem. • Détartrage/surfaçage • Résultats : meilleure formule : Métronidazole 25%, 1 fs/sem. pdt 2 sem. (J Clin Periodontol 1996; 23:24-29)

41. PHARMACOCINETIQUE : • Concentration locale de 100 µg/ml maintenue durant 8 heures au minimum, (dans le fluide gingival). • Concentration de 1 µg/ml à 36 heures, • 70 % du métronidazole issu du gel absorbé,

42. Concentrations plasmatiques maximales après 4 heures, • Ne dépassent pas 1,3 µg/ml, • Métabolisation par le foie, • Elimination essentiellement urinaire (métabolites, 15-20 % de métronidazole sous forme inchangée).

43. ELYZOL® : toxicité • Risque de surdosage systémique exclu, • D’effets secondaires systémiques minimes, • Effets locaux et immédiats (goût amer, sensibilité locale), • Rarement : céphalées.

44. PARTIE VI : PRESENTATION ET MODE D’APPLICATION.

45. PRESENTATION : • 2 cartouches de 0,3 g • 2 aiguilles à bout mousse • Traitement de 8 sites parodontaux. • 2 applications à 7 jours d’intervalle.

46. ELYZOL®, Mode d’application • Insérer la cartouche dans une seringue à anesthésie. • Courber l’aiguille dans la position voulue. • Presser lentement le piston de la seringue jusqu’à apparition du gel à la pointe de l’aiguille.

47. Insérer l’aiguille jusqu’au fond de la poche parodontale. • Par un mouvement tournant remplir la poche jusqu’à ce que le gel apparaisse à la lisière de la gencive. 

48. CONCLUSION

49. métronidazole = vieille molécule • passée désormais dans le domaine public. • formulation différente : ELYZOL® = sel de métronidazole et concept innovant (administration à l ’aide de seringue anesthésie). • est présenté comme un nouveau médicament.