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Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) : quels sont les besoins thérapeutiques non satisfaits ?

Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) : quels sont les besoins thérapeutiques non satisfaits ?. JP Galmiche, Nantes, France. Le traitement idéal du RGO. Soulagement rapide et complet des symptômes et retour à une qualité de vie normale Cicatrisation des lésions

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Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) : quels sont les besoins thérapeutiques non satisfaits ?

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Presentation Transcript

  1. Traitement du reflux gastro-oesophagien (RGO) : quels sont les besoins thérapeutiques non satisfaits ? JP Galmiche, Nantes, France

  2. Le traitement idéal du RGO • Soulagement rapide et complet des symptômes et retour à une qualité de vie normale • Cicatrisation des lésions • Efficacité à long-terme • prévention des récidives • Prévention et traitement des complications

  3. anti- H2 PPI Cicatrisation (%) 52±17 84±11 Soulagement des symptomes (%) 48±15 77±10 Le monde merveilleux des IPPUne méta-analyse historique! Chiba et al Gastroenterology 1997 (7635 patients)

  4. Retour sur terre • Le monde des iPP est il merveilleux? • Pourquoi le monde des IPP n’est il pas (toujours) merveilleux ? • Comment rendre le monde meilleur?

  5. Le soulagement des symptômes: pas si rapide que celà ! Relative risk 100 Symptom relief at day 1 (first PPI dose) 80 55 60 49 40 31 20 0 Complete24-h Daytime Night time McQuaid KR, Laine L. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:553–63

  6. Pooled symptomatic response rate at 4 weeks (%) 56* 37 9 6 La réponse des symptômes aux IPP est moins bonne en l’absence d’oesophagite *p<0.0001 compared to patients with endoscopic negative reflux disease Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34

  7. Symptomatic Syndromes Proposed Association Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Sinusitis Pulmonary fibrosis Pharyngitis Recurrent otitis media La majorité des essais cliniques ont porté sur des populations atteintes de symptômes typiques ou d’oesophagite Esophageal Syndromes Extra-esophageal Syndromes Syndromes with Esophageal Injury Established Association Reflux esophagitis Reflux stricture Barrett's esophagus Adenocarcinoma Reflux cough Reflux laryngitis Reflux asthma Reflux dental erosions

  8. Symptomatic Syndromes Proposed Association Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Sinusitis Pulmonary fibrosis Pharyngitis Recurrent otitis media Les manifestations extra-oesophagiennes représentent un défi thérapeutique Esophageal Syndromes Extra-esophageal Syndromes Syndromes with Esophageal Injury Established Association • Souvent associées à • un reflux nocturne • une mauvaise qualité vie Reflux esophagitis Reflux stricture Barrett's esophagus Adenocarcinoma Reflux cough Reflux laryngitis Reflux asthma Reflux dental erosions Dean et al Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 327-37

  9. Esomeprazole 40mg bid 16 wk treatment n=95 14.7% Echec des IPP chez les malades ayant des symptômes laryngés sans pyrosis associé 145 patients (ITT) Throat clearing (50%), hoarseness (20%), cough (13%), globus (9%), sore throat (8%) Exclusion criteria included more than 2 episodes heartburn per week Placebo n=40 Complete resolution of primary symptoms 16% Vaezi MF et al. Gastroenterology 2004;126 (suppl. 2):A22

  10. Le traitement IPP n’améliore pas l’asthme mal contrôlé • Parallel-group, double-blind controlled trial of esomeprazole 40 mg bid versus placebo (for 24 weeks) in patients with inadequately controlled asthma • 412 patients with minimal or no GERD symptoms • 40% of participants with abnormal esophgeal acid exposure at pH-metry (silent GERD) • NO effect of PPI on primary (rate of episodes of poor asthma control) and secondary outcome measures • Abnormal pH result did not identify responders to PPI N Engl J Med 2009;369: 1487-99

  11. Reflux nocturne et troubles du sommeil au cours du RGO • 75% des reflueurs auraient des troubles du sommeil • 40% déclarent que cela affecte leur activité diurne • 39% font la sieste • 34% dorment en position demi-assise • 37% des conjoints se plaignent aussi! Shaker et al Am J Gastroenterol 2003; 98:1487-93

  12. Les IPP contrôlent mal l’acidité nocturne 10:30 pm 6:30 am 8 7 6 5 Intragastric pH 4 3 2 Placebo Rantidine 150 mg Ranitidine 300 mg Omeprazole 20 mg Peghini PL, et al Gastroenterology. 1998;115:1335–1339

  13. La prévention des complications ? • Sténoses OUI • Barrett’s ? • Adénocarcinome ?

  14. Réduction du risque de dysplasie sur EBO chez les malades sous IPP El Serag et al Am J Gastroenterol (2004)

  15. Finalement le monde des IPP n’est pas si merveilleux ! • 15% des patients atteints d’oesophagite érosive continuent de se plaindre de symptômes malgré une cicatrisation complète de leurs lésions endoscopiques • Seulement 58% des malades traités par des IPP se déclarent complétement satisfaits de leur traitement anti-reflux Adapted from Fass et al Aliment Pharmacol Ther (2005)

  16. Quelles sont les causes de résistance aux IPP ? • Le RGO n’est pas responsable des symptômes • Le contrôle de la sécretion acide est insuffisant • Il s’agit d’un reflux non acide • Hypersensibilité viscérale • Troubles Psychologiques • Comorbidités (dyspepsie, intestin irritable) • Métabolisme des IPP (polymorphismes génétiques) • Retard de vidange gastrique • ???

  17. Impedance-pH monitoring in patients on PPI therapy Patients on therapy  n=71 Symptoms n=60 (100%) No symptoms n=11 Negative SAP n=38 (63%) Positive SAP n=22 (37%) Non-acid only n=10 (17%) Acid only n=3 (5%) Acid and non Acid n=9 (15%) Zerbib et al Am J Gastroenterol (2006)

  18. An analysis of persistent symptoms in acid-suppressed patients Sharma et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 521-4

  19. Association du RGO avec d’autres troubles fonctionnels digestifs Locke et al, Neurogastroenterol Motil (2005)

  20. Comment faire mieux? • Développement de «bio-marqueurs » susceptibles d’identifier les patients répondeurs • Développement de médicaments efficaces sur les mécanismes du RGO • Inhibition de la secrétion acide • Inhibition des RTSIOs

  21. Impact des résultats de la pH-impédancemétrie Becker et al Aliment Pharmacol Ther (2007)

  22. Indications chirurgicales Consensus Résistance aux IPP ? • En moyenne moins bons résultats de la chirurgie • Association symptômes reflux prouvée par pH (impédance) métrie • Symptômes typiques • pHmétrie positive • Bonne réponse aux IPP • Patient informé et préférence pour la chirurgie

  23. Approche individuelle de la chirurgie :Intérêt de la pH-impédancemétrie ? • 19 patients - fundoplicationaprès pH-impédancepréopératoire • Femme: 14 (77%) • Age: 40 ans (8 mois– 78 ans) • Follow-up médian: 14 mois(6 – 25 mois) Mainie et al Br J Surg (2006)

  24. Symptômes prédominants RGO Typique(9) • pyrosis(6) • Régurgitations(3) • RGO atypique (10) • Toux (7) • Sxpharyngés (1) • Nausées (1) • Enrouement (1)

  25. Résultats de la Fundoplication 19 Patients (14) (4) Non Acid R Acid Symptoms not associated with reflux Heartburn-3 Nausea-1 Heartburn-1 Cough-7 Throat Clearing-1 Hoarseness-1 Heartburn-2 Regurgitation-3 Mainie et al Br J Surg (2006)

  26. Comment prédire l’avenir? Foie étrusque en bronze Musée de Plaisance

  27. Les perspectives • Les Médicaments • Les traitements endoscopiques

  28. Accroître l’inhibition acide? • Plus vite et plus fort? • Potassium competitive acid blockers (PCABs) • Plus fort et plus longtemps? • Prolonged half-life proton pump inhibitors (tenato and S-tenatoprazole)

  29. L’amélioration du profil pHmétrique n’a pas forcément des conséquences cliniques Comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole 40 mg Kahrilas et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1385-91

  30. Relation entre pH gastrique et cicatrisation des lésions d’oesophagite Katz et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 617-28

  31. Study 1 Study 2 Absence de relation dose-effet sur les symptômes du RGO sans oesophagite Katz et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:875-882

  32. GABA GABA Gamma-Amino-Butyric Acid • Puissant inhibiteur de la conduction nerveuse dans le SNC • Presence de GABA B recepteurs - Nucleus tractus solitarius - Gastric mechanoreceptors • GABA B agonists déjà disponible chez l’homme (baclofène)

  33. 40% Inhibition of TLESRs with baclofen in GERD patients Zhang et al Gut 2002; 50: 19-24

  34. Effect of baclofen (40 mg) on acid and non-acid reflux *p<0.05 * * * * Vela et al. Al Pharm Ther (2003)

  35. Effect of baclofen on symptom events * p<0.05 No. symptom events * * * * Vela et al. Al Pharm Ther (2003)

  36. GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE Baclofen and symptoms in GERD Ciccaglione and Marzio, 2003

  37. PH AND BILITEC MONITORING PPI + baclofen 20 PPI 1.8 PPI + baclofen 18 1.6 * p < 0.05 16 * 1.4 14 * 1.2 12 1 Symptom severity score Exposure (% of time) 10 † 0.8 8 0.6 6 * * 0.4 4 0.2 2 0 0 Throat Chest Acid Heartburn Odynophagia Choking Acid reflux exposure DGER exposure ache pain regurgitation Koek et al., 2003

  38. Comment inhiber les relaxations transitoires du SIO? 5-HT3 antagonist GABAB agonist mGLUR5 antagonist (mGLUR8 agonist) GABAB agonist Fundic mechanoreceptors - - Vagal afferent CNS - CCK1 antagonist - NO + + - - Inhibitory Motor Neuron Vagal efferent Interneuron - - Atropine L-NMMA Cannabinoid agonist Morphine

  39. mGluR5 antagonist in GERD Placebo ADX10059 250 mg t.i.d. 12 10 8 7 8 6 * * Acid exposure (% time pH<4) 6 5 Number of symptom events 4 4 3 2 2 1 0 0 Total Keywood et al., UEGW 2007

  40. Conclusions • Les IPP n’éliminent pas le RGO …ils modifient seulement l’acidité du reflux • Il y a matière à amélioration • Symptômes nocturnes • Manifestations extra-esophagiennes • Nouvelles molécules plus orientées vers les mécanismes physiopathologiques (inhibition des RTSIO)

  41. Les espoirs du traitement endoscopique C Injection at the LOS A Radiofrequency B Endoscopic suturing 1RCT (+) Withdrawn safety implantation 3 RCT (+) Withdrawn 2 RCT (+) EndoCinch withdrawn D Prosthesis insertion 1 RCT (-) Withdrawn 10

  42. Endoluminal Fundoplication (EsophyX): endoscopic therapy or NOTES? Cadière Surg Endos 2008

  43. Une place pour le traitement endoscopique du RGO? • Oui si • SÛR • EFFICACE • Durable • Endoscopiste expérimenté • Patient informé • Remboursé

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