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第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析. 第一节 结构与性质. 基本结构 肾上腺素. 性质 1. 弱碱性 2. 酚羟基特性 3. 旋光性 4. 紫外吸收特性. 第二节 鉴别试验. 一、 三氯化铁反应 　　绿色，加入碱液显紫红色 二、甲醛－硫酸反应 　　酚羟基的本类药物，与甲醛在硫酸中反应，形 成具有醌式结构的有色物 肾上腺素 红色 盐酸异丙肾上腺素 棕色至暗紫色 重酒石酸去甲肾上腺素 淡红色 盐酸去氧肾上腺素 玫瑰红→橙红→深棕红. 与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应. 放置. 肾上腺素 盐酸异丙肾

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第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

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  1. 第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

  2. 第一节 结构与性质 • 基本结构 • 肾上腺素

  3. 性质 1. 弱碱性 2. 酚羟基特性 3. 旋光性 4. 紫外吸收特性

  4. 第二节 鉴别试验 一、 三氯化铁反应 　　绿色，加入碱液显紫红色 二、甲醛－硫酸反应 　　酚羟基的本类药物，与甲醛在硫酸中反应，形 成具有醌式结构的有色物 肾上腺素 红色 盐酸异丙肾上腺素 棕色至暗紫色 重酒石酸去甲肾上腺素 淡红色 盐酸去氧肾上腺素 玫瑰红→橙红→深棕红

  5. 与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应

  6. 放置 肾上腺素 盐酸异丙肾 重酒石酸去甲肾 肾上腺素红 棕色多聚体 pH3.5 异丙肾上腺素红 硫代硫酸钠 淡红色 I２ 几乎不被氧化 pH6.5 三者皆氧化为红色 I２ 三、 氧化反应

  7. 利用此反应区别： 甲：pH3.5邻苯二甲酸氢钾缓冲液 乙：pH6.5邻苯二甲酸氢钾缓冲液 肾上腺素：均为红色 去甲肾上腺素：甲无色、乙红色

  8. 显蓝紫色 D ＋ CuSO4 + NaOH ＋乙醚，醚层(紫红色)水层(蓝色) 四、 双缩脲反应 是鉴别芳环氨基醇的特殊反应；可用于盐酸去氧肾上腺素鉴别： 无水配位化合物 2水配位化合物 4水配位化合物

  9. 五、 Rimini试验 • 脂肪族伯胺的专属反应（间羟胺） • 供试品加水溶解，加亚硝基铁氰化钠试液、丙酮、碳酸氢钠，加热，显红紫色。 • 丙酮必须不含甲醛成分 六、 UV

  10. 第三节 特殊杂质与检查 一、酮体杂质检查 氢化不完全，引入酮体 酮体：310nm有最大吸收 药物：此波长下无吸收 方法：2.0mg/ml样品液→310nm处测定 规定A≯0.05 （ =453，限量）

  11. 二、光学纯度检查 • 检查对映体控制药品质量 如肾上腺素在盐酸溶液中，样品浓度20mg/ml,比旋度为-50.0°~-53.5° 对映体分离采用色谱法和电泳法

  12. 三、有关物质的检查 有关物质 1. 盐酸去氧肾上腺素 供试液：20mg/ml甲醇液 对照液：0.1mg/ml甲醇液 层析板：硅胶G板 点样：各点10μl 展开剂：异丙醇-氯仿-浓氨（80∶5∶15） 显色剂：重氮苯磺酸试液 规定：杂斑颜色与对照主斑比较不得更深

  13. 2. 肾上腺素 供试液：1mg/ml 液 对照液：0.002ml/ml液 固定相：十八烷基硅烷键合硅胶 流动相：硫酸氢四甲基铵溶液 波长：205nm 理论塔板数按去甲肾上腺素峰计算不低于3000

  14. 第四节 含量测定 一、非水滴定法 非水滴定法是在非水溶剂中进行滴定的方法，主 要用来测定有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸 盐或有机酸盐，以及有机酸的碱金属盐类药物的 含量，也可用测定某些有机弱酸的含量。 酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强 其相对碱度。常用 冰醋酸 碱性溶剂 与酸性相反 二甲基甲酰胺 两性溶剂：兼有酸、碱两种性能，甲醇 惰性溶剂：没有酸、碱性，苯、氯仿

  15. 一、非水滴定法 • 在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。 • 在酸性非水介质中（如冰HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。

  16. 一、非水滴定法 （一） 反应原理 B＋HAC→BH+＋AC- HClO4+HAC→H2AC+＋ClO4- H2AC+＋AC-→2HAC 总式：B＋HClO4→BH+ClO4- BH+A-＋HClO4→BH+ClO4-+HA 置换滴定：用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）

  17. 一、非水滴定法 （二）一般方法 供试品：消耗标准液8ml计算 溶剂： gHAc，用量10~30ml 滴定剂： 0.1mol/L HClO4/无水gHAc 溶液 指示液结晶紫1~2滴 终点颜色以电位滴定时的突跃点为准，同时做空白 加入醋酐应防止氨基被乙酰化

  18. 一、非水滴定法 （三）讨论 1. 适用范围 pKb>8的有机弱碱性药物及其盐类 溶媒的选择 pKb8～10：gHAC pKb10～12：gHAC+AC2O pKb>12：AC2O

  19. 一、非水滴定法 2. 酸根的影响 HClO4>HBr>H2SO4>HCl>HNO3 1） 氢卤酸盐 B•HX + HClO4 →BHClO4 + HX 释放出的HX影响滴定，加HgAC2排除 2[B]HX+HgAC2→2[B]·HAC+HgX2 HgAC2量：过量1～3倍

  20. 一、非水滴定法 2）硝酸盐 • HNO3在gHAc中为弱酸，不影响滴定突跃 • HNO3具有氧化性，可使指示剂变色，应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。 • 硝酸士的宁 3）磷酸盐与有机酸盐 常规方法直接滴定

  21. 一、非水滴定法 4）硫酸盐 • 在水中硫酸是二元酸，能解离出两个氢离子 • 在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢离子，即 • 注意N原子碱性强弱，正确判断反应摩尔比

  22. 一、非水滴定法 3. 滴定剂的稳定性 水膨胀系数0.21×10-3/C gHAc膨胀系数1.1×10-3/C，且具挥发性 测定与标定时温度不同，对浓度校正

  23. 一、非水滴定法 校正公式： 其中： 0.0011：gHAc膨胀系数 t0、t1：标定、测定时温度 N0、N1：t0、t1对应的滴定液的浓度 注意： t1-t0>10C或贮存>30天 重新标定

  24. 一、非水滴定法 4. 终点指示方法 电位滴定和指示剂法 （1）结晶紫 Crystal Violet（CV） 紫→蓝紫→蓝绿→绿→黄 碱性区 酸性区 （2）孔雀绿：浅兰绿色→黄色 （3）α-奈酚苯甲醇：黄→绿 （4）喹哪啶红：红→无色

  25. 一、非水滴定法 5. 其他干扰 有机碱性药物经碱化处理，有机溶剂提取分离出游离碱再测定 gHAc和HClO4含有一定量的水分 排除方法： 费休氏（Fischer）：准确测出水分 根据其含水量，加入计算量醋酐 同时：仪器干燥无水

  26. 二、溴量法 重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素 • 原理：

  27. 盐酸去氧肾上腺素（M=203.67） 水20ml 溴滴定液50ml 盐酸5ml 本品约0.1g 精密称定 碘瓶中 密塞 溶解 0.05mol/L 0.1129g 硫代硫酸钠滴定液滴定 放置15min 碘化钾试液10ml 振摇 密塞，振摇 0.1mol/L 0.1015 近终点时 滴定至蓝色消失 15.33ml 加淀粉指示液 空白试验 48.25ml 溴量法 • 测定方法

  28. 溴量法 讨 论： 1）0.05mol/LBr2标准液 3gKBrO3+15gKBr+H2O→1000ml   KBrO3+5KBr+6HCl→3Br2+6KCl+3H2O 2）溴、碘易挥发，防止逸失 3）溴代物水中不溶，需加HAC、CHCl3或EtOH 4）溴过量2％为宜 5）空白试验 6）化学计量关系：1：6 1药物=3Br2=3I2=6Na2S2O3

  29. 三、比色法 利用药物分子结构中的Ar-OH与Fe3＋络合显色，进行比色测定； 也可利用药物分子结构中的Ar-NH2重氮化偶合显色，进行比色。

  30. HNO2＋ 2H2NSO3NH4 2N2 + (NH4)2SO4 + H2SO4 +H2O 例如：盐酸克伦特罗栓的含量测定 上述偶合剂可与HNO2显色，干扰比色测定，可先加氨基 磺酸铵分解过量的HNO2。

  31. 五、 HPLC法 例一、重酒石酸去甲肾上腺素注射液的测定 采用RPIP-HPLC-UV法；用外标一点法进行定量测定。 例二、血浆中儿茶酚胺类（肾上腺素类）药物的测定 采用RPIP-HPLC-EChD 法；用标准曲线法进行定量测定。

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