Le infezioni nel paziente neoplastico

1. Le infezioni nel paziente neoplastico Pietro Martino Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, Universit� �La Sapienza�, Roma

2. 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer Hughes WT et al Clinical Infectious Diseases 2002;34:730-51

3. Risk factors for infection in immunocompromised patients Neutropenia Decreased cellular immunity Muco-cutaneous barriers alteration Indwelling central venous catheter and parenteral nutrition Prophylactic antibiotics Therapeutic antibiotics

4. 2002 IDSA Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer  Huges et al. Clin Infect Dis 2002;34:730-89 Recommendations for antimicrobial prophylaxis: �There is no consensus to recommend TMP-SMZ or quinolones for routine use of all afebrile neutropenic patients. This lack of consensus is based in great part, on the current concern about emergence of antibiotic resistant bacteria that has resulted from the overuse of antibiotics �

6. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell�Adulto (GIMEMA) Infection Program N Engl J Med 2005  Prophylaxis with levofloxacin in neutropenic high risk patients is effective, well tolerated and cost-effective Reversibility of fluoroquinolones resistance and absence of a negative effect on clinical outcome support the use of fluoroquinolone prophylaxis The decresed rate of infection related complications associated with the use prophylaxis counterbalance the potential threats of emerging resistance. �These results indicate that there is a need to reassess the role of fluoroquinolones for this indication�

7. Neutropenic patients with fever: recommendations for initial evaluation Physical examination Complete blood cell count Measurement of serum levels of creatinine, urea nitrogen, and transaminases Culture of blood samples (from PV and/or CVC) Chest X ray only if clinically indicated

8. Algoritmo della terapia antibiotica empirica nella neutropenia febbrile (1) 2002 IDSA Guidelines DIAPOSITIVA 25 (NUOVA) Fin dagli anni �70 la comparsa di febbre in un paziente neutropenico (neutropenia febbrile) veniva considerata una indicazione all�impiego della terapia antibiotica empirica, precoce, ad ampio spettro, attiva nei confronti dei bacilli gram-negativi che rappresentavano la principale causa di morte nel paziente leucemico. Tale approccio terapeutico, che si discostava dai principi cardine dell�uso degli antibiotici, ha permesso di ridurre in modo drammatico la mortalit� precoce di origine settica in corso di neutropenia. Dopo 30 anni di approfondita esperienza nel trattamento della neutropenia febbrile il principio della terapia antibiotica empirica � ancora assolutamente valido. Le attuali linee guida dell�Infectious Diseases Society of America (IDSA) (xx) continuano a supportare l�impiego della terapia antibiotica empirica nel paziente febbrile con un numero di neutrofili inferiore a 500/mm3. Le innovazioni che sono state apportate negli ultimi anni derivano da una maggiore conoscenza delle differenti situazioni immunitarie e dalla disponibilit� di nuovi antibiotici orali ed endovenosi di elevata attivit� antimicrobica. E� infatti importante valutare il rischio di complicanze di ogni singolo paziente per scegliere un trattamento antimicrobico specifico e differenziato: terapia orale verso terapia endovenosa, terapia con uno o pi� antibiotici, impiego o meno dei glicopetidi (vancomicina e teicoplanina) ad attivit� antistafilococcica.DIAPOSITIVA 25 (NUOVA) Fin dagli anni �70 la comparsa di febbre in un paziente neutropenico (neutropenia febbrile) veniva considerata una indicazione all�impiego della terapia antibiotica empirica, precoce, ad ampio spettro, attiva nei confronti dei bacilli gram-negativi che rappresentavano la principale causa di morte nel paziente leucemico. Tale approccio terapeutico, che si discostava dai principi cardine dell�uso degli antibiotici, ha permesso di ridurre in modo drammatico la mortalit� precoce di origine settica in corso di neutropenia. Dopo 30 anni di approfondita esperienza nel trattamento della neutropenia febbrile il principio della terapia antibiotica empirica � ancora assolutamente valido. Le attuali linee guida dell�Infectious Diseases Society of America (IDSA) (xx) continuano a supportare l�impiego della terapia antibiotica empirica nel paziente febbrile con un numero di neutrofili inferiore a 500/mm3. Le innovazioni che sono state apportate negli ultimi anni derivano da una maggiore conoscenza delle differenti situazioni immunitarie e dalla disponibilit� di nuovi antibiotici orali ed endovenosi di elevata attivit� antimicrobica. E� infatti importante valutare il rischio di complicanze di ogni singolo paziente per scegliere un trattamento antimicrobico specifico e differenziato: terapia orale verso terapia endovenosa, terapia con uno o pi� antibiotici, impiego o meno dei glicopetidi (vancomicina e teicoplanina) ad attivit� antistafilococcica.

9. Algoritmo della terapia antibiotica empirica nella neutropenia febbrile (2)2002 IDSA Guidelines DIAPOSITIVA 26 (NUOVA) Un aspetto cruciale dell�approccio clinico della neutropenia febbrile � la decisione terapeutica nel paziente che persiste febbrile dopo 3-5 giorni di terapia antibiotica empirica in assenza di documentazione microbiologica o clinica di infezione. La scelta terapeutica dipende dalle condizioni cliniche del paziente, dal rischio di una infezione batterica non rispondente agli antibiotici iniziali, dal rischio di una infezione fungina clinicamente non evidente durante la fase di neutropenia e, non ultimo, dalla possibilit� che la febbre sia dovuta ad una causa non infettiva. Da questa complessa valutazione clinica deriva la scelta di non effettuare modifiche terapeutiche, di modificare la terapia antibatterica o di iniziare una terapia antifungina empirica. Il farmaco di scelta nella terapia antifungina empirica continua ad essere l�amfotericina B che, per il suo ampio spettro di azione, � indicato nel trattamento di infezioni da lieviti e funghi filamentosi. DIAPOSITIVA 26 (NUOVA) Un aspetto cruciale dell�approccio clinico della neutropenia febbrile � la decisione terapeutica nel paziente che persiste febbrile dopo 3-5 giorni di terapia antibiotica empirica in assenza di documentazione microbiologica o clinica di infezione. La scelta terapeutica dipende dalle condizioni cliniche del paziente, dal rischio di una infezione batterica non rispondente agli antibiotici iniziali, dal rischio di una infezione fungina clinicamente non evidente durante la fase di neutropenia e, non ultimo, dalla possibilit� che la febbre sia dovuta ad una causa non infettiva. Da questa complessa valutazione clinica deriva la scelta di non effettuare modifiche terapeutiche, di modificare la terapia antibatterica o di iniziare una terapia antifungina empirica. Il farmaco di scelta nella terapia antifungina empirica continua ad essere l�amfotericina B che, per il suo ampio spettro di azione, � indicato nel trattamento di infezioni da lieviti e funghi filamentosi.

10. Antibiotici impiegati nella terapia empirica della febbre in corso di neutropenia

11. Febrile neutropenia: selection of initial antibiotic regimen Bacterial isolates recovered from other patients at the same hospital Type Frequency of occurrence Antibiotic susceptibility Special circumstances (drug allergy, organ disfunction) Inpatient or outpatient management Future epidemiology depends on the policy in the use of antimicrobial agents!!!!

12. Criteri per la scelta della terapia antibiotica nel trattamento della febbre in corso di neutropenia Attuale epidemiologia delle resistenze Terapia antimicrobica e futura epidemiologia

13. Trend etiologico delle batteriemie negli studi dell� IATCG-EORTC

15. Flusso delle resistenze negli anni

16. Febrile neutropenia: �emerging problems� Gram positive MRSA , GISA ? VRE ? Gram negative New increase ESBL producers �Nems� resistant P.aeruginosa Other �non fermenters� Fungi Candida non albicans fluconazole resistant Aspergillus spp amphotericin B resistant

17. Coagulase negative Staphylococci bacteremias Hematolgy, University �La Sapienza� - Rome 2000: total bacteremias: 426 coag-neg Staphylococci:174 (41%) MRCNS 122 (70%) 2001: total bacteremias: 511 coag-neg Staphylococci 238 (46%) MRCNS 172 (72%)

18. VRE nei pazienti ematologici Sepsi da Enterococcus spp 2000: 36 (9.5%) 2001: 32 (9.1%) 2002: 41 (10.1%) VRE 1 0 8 Micozzi, dati non pubblicati

19. Le infezioni da Gram positivi in ematologia nel 2004: chi pensa alle resistenze?

21. ESBL-producing E.coli bacteremias  Hematolgy, University �La Sapienza� - Rome

23. Bacilli Gram negativi emergenti: opzioni terapeutiche

24. Le infezioni da Gram negativi in ematologia nel 2004: chi pensa alle resistenze?

25. La scelta della terapia antibiotica in ematologia Come prevenire l�insorgenza di resistenze?

27. Possible selection of antibiotic resistant pathogens in departments with high risk for infections.I

28. Correlazione tra il consumo degli antibiotici e la resistenza in P. aeruginosa

29. Incidence of S.maltophilia infections in relation with use of carbapenems

30. Possible selection of antibiotic resistant pathogens in departments with high risk for infections.II

31. La scelta della terapia antibiotica in ematologia Sorveglianza microbiologica In prima battuta impiego di antibiotici bassi induttori di resistenze Impiegare cefalosporine (in particolare ceftazidime) e carbapenem solo in terapia mirata L�attenzione ai criteri di scelta pu� permettere un miglioramento epidemiologico (riduzione delle resistenze) in tempi brevi

32. 2004 IDSA Guidelines for Treatment of CandidiasisPappas PG et al Clin Infect Dis 2004;38:161-89

33. Linee guida dell�IDSA per la terapia delle aspergillosi invasive (2000) Stevens DA, et al. Clin Infect Dis 2000;30:696-709 La pi� vasta esperienza si ha con l�amfotericina B desossicolato (1 -1.5 mg/kg/die) (BIII) Le formulazioni lipidiche di amfotericina B sono indicate nei pazienti con insufficenza renale (AII) Itraconazolo orale: pu� essere una alternativa nei pazienti che: Possono assumere farmaci per os Sono affidabili nella assunzione del farmaco Assorbono sicuramennte il farmaco a livello intestinale (� necesssario dosare i livelli sierici) Non assumono altri farmaci con potenziale interazione con l�itraconazolo (BII) Itraconazolo orale pu� essere impiegato nella terapia di mantenimento dopo trattamento iniziale con amfotericina B (CIII) Diapositiva 30 (nuova) Per il trattamento delle infezioni da Aspergillus, allo stato attuale l�amfotericina B continua ad essere il �gold standard�. L�itraconazolo nella formulazione orale presenta molti limiti (assorbimento non costante, scarsi dati della letteratura), infatti il ruolo riservato a questo farmaco dalle linee guida dell�IDSA sembra essere alquanto marginale. Con un livello di raccomandazione AII le formulazioni lipidiche di amfotericina B (tra cui Abelcet) sono indicate in pazienti con insufficienza renale in atto o ad elevato rischio di nefrotossicit�. I dati della letteratura che supportano questa evidenza per Abelcet verranno estesamente illustrati nelle diapositive successive.Diapositiva 30 (nuova) Per il trattamento delle infezioni da Aspergillus, allo stato attuale l�amfotericina B continua ad essere il �gold standard�. L�itraconazolo nella formulazione orale presenta molti limiti (assorbimento non costante, scarsi dati della letteratura), infatti il ruolo riservato a questo farmaco dalle linee guida dell�IDSA sembra essere alquanto marginale. Con un livello di raccomandazione AII le formulazioni lipidiche di amfotericina B (tra cui Abelcet) sono indicate in pazienti con insufficienza renale in atto o ad elevato rischio di nefrotossicit�. I dati della letteratura che supportano questa evidenza per Abelcet verranno estesamente illustrati nelle diapositive successive.

34. Progressi nella terapia delle infezioni fungine rare

35. 2002 IDSA Guidelines for the use of empiric antifungal therapy in neutropenic patients Hughes WT et al Clin Infect Dis 2002;34:730-51

36. Diagnosi delle infezioni fungine Microbiologia!!!! Secrezioni respiratorie e nasali Emocolture Diagnostica strumentale!!!! TAC Eco addome Ricerca di antigeni fungini Galattomannano (Aspergillus) Mannoproteina (Candida) Antigene capsulare (Cryptococcus)

37. Detection of circulating galactomannan with Platelia � Aspergillus

39. Diagnosi sierologica delle aspergillosi invasive: ricerca del galattomannano (Platelia� Aspergillus)

40. Same test with same quality controls but Different cut-off (1.5, 1.0, 0.7, 0.5) Different timing Frequency and number of serum samples collection Clinical indication (persisting fever, neutropenia regardless of fever, fever regardless of neutropenia, pulmonary infiltrate�) False-positive Detection of circulating galactomannan Platelia � Aspergillus:why similar studies with different results?

41. Impact of modified cut-off values on ELISA performance in adult patientsMaertens et al BJH 2004;126:852-60

43. Platelia Aspergillus nella pratica clinica Index >0,5 in almeno due campioni Metodologia della raccolta dei campioni Se positivo: da correlare con quadro clinico (VPP 71%, falsi positivi) Se negativo: aspergillosi altamente improbabile (VPN 98%) Attenzione!!! Nei casi di infezione localizzata non �attiva� GM negativo

44. Criteri per la scelta della terapia antifungina

45. Criteri per la scelta della terapia antifungina

46. Tollerabilit� dei farmaci antifungini Minore nefrotossicit�: Caspofungina Fluconazolo Voriconazolo AmB-liposomiale ABLC: AmB convenzionale: Minore epatotossicit�: Caspofungina AmB-liposomiale, ABLC, AmB convenzionale Fluconazolo Voriconazolo Minori effetti collaterali da infusione: Caspofungina Fluconazolo Voriconazolo AmB-liposomiale ABLC AmB convenzionale

47. Effects of hydration and electrolyte supplementation on renal toxicity of conventional amphotericin B empiric therapy: a prospective study on patients with hematological malignancies.Girmenia et al Support Care Cancer, 2005

48. Criteri per la scelta della terapia antifungina

49. Costo giornaliero in Euro delle terapie antifunginePoliclinico Umberto I, Roma, Giugno 2005

50. Costo di 10 giorni di terapia antifungina endovenosa in un paziente di 70kg

52. Costo dei farmaci in Ematologia nel 2004: i 10 pi� costosi

53. Terapia antimicrobica in Ematologia nel 2004

54. Spesa per farmaci antifungini nel 2004 e nel 2005

55. Razionalizzare l�uso degli antifungini in base a: Indicazione differenziata Costi

56. Come scegliere il migliore antifungino nelle infezioni documentate E� cruciale l�isolamento microbiologico Indicazione clinica Tipizzare il fungo fino al livello di specie Test di sensibilit� in vitro (utile, ma spesso basta conoscere la specie) Tossicit� ed interazioni farmacologiche (il paziente trapiantato o con IR) Formulazione endovenosa ed orale Costi

57. Qual � il migliore antifungino in terapia empirica?

58. Il terrorismo delle resistenze agli antifungini e la terapia empirica

59. Criteri di scelta di un farmaco antifungino: possibili funghi resistenti

60. Probabilit� di resistenza in vitro ai vari antifungini dei funghi causa di infezione nei pazienti oncoematologici

61. Persistent fever in patients with neutropeniaCorey and Boeckh. N Engl J Med 2002;346:222-4

62. Lo spettro di attivit� antimicrobica in vitro dei singoli antifungini (AmB, Vori, Itra, Caspo) non � determinante nella scelta in terapia empirica� �ma attenzione alla epidemiologia locale!!!

63. Approccio diagnostico-terapeutico alla febbre in corso di neutropenia

64. Approccio diagnostico-terapeutico alla febbre in corso di neutropenia

65. Terapia antifungina mirata Infiltrati polmonari o dei seni paranasali: Fungizone 1 mg/kg o Ambisome 3 mg/kg se GM e microbiologia neg Vfend se GM pos o isolamento di Aspergillus spp Enterocolite: Se paziente stabile: fluconazolo (600-800 mg/die) Se tossicit� epatica e disturbi elettrolitici: Caspofungin Candidosi cronica epatosplenica: Fluconazolo (600-800 mg/die) (Se fallimento Cancidas) Candidemia o candidosi invasiva : Paziente stabile: fluconazolo Paziente instabile, infezione disseminata o da Candida resistente a fluconazolo: Cancidas, Vfend Infezione da zigomiceti: Ambisome 3-5 mg/kg/die Infezione da Fusarium, Scedosporium, Geotrichum, Trichosporon: Vfend

66. Gli obiettivi di un approccio razionalizzato alle infezioni Successo terapeutico: Farmaci diversi per diversi patogeni Farmaci diversi per diverse indicazioni cliniche Tossicit� e tollerabilit�: I nuovi farmaci Costi: Valutazione costo-beneficio L�esigenza pressante di razionalizzare le risorse Monitoraggio continuo della spesa farmaceutica

72. HHV-8 DNA in serum during seroconversion in allogeneic BMT recipientsGentile G. et al J Natl Cancer Inst 2005 Donors: 24/187 (13%) sero + Recipients: 20/187 (11%) sero + before BMT Recipients: 28/187 (15%) sero + after BMT Seroconversion : 19/167 (11%) recipients sero - at baseline. 14/149 (9%) from sero - donors 5/18 (28%) from sero + donors (RR:2.96, p=0.02) RT-PCR positive: 1 donor and 2 recipients who seroconverted No HHV-8 diseases after a median follow up of 6 years

73. Conclusioni 40 anni di studi sulla neutropenia febbrile hanno portato a comportamenti codificati in profilassi e terapia empirica. Problematica in continua evoluzione Emergenza di resistenze batteriche Ottimizzazione dell�approccio alle infezioni fungine Ruolo futuro delle infezioni virali