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Les pyo qui résistent à tout…

Les pyo qui résistent à tout…. Rémy Gauzit Réanimation St Jean H ôtel-Dieu, Paris V. Homme 66 ans Hépatite B ancienne sous Zeffix ACFA (Cordarone, AVK, Seloken) Tabac 60 PA, sevré depuis 6 ans BPCO modérée. Histoire hélas presque banale.

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Presentation Transcript

  1. Les pyo qui résistent à tout… Rémy Gauzit Réanimation St Jean Hôtel-Dieu, Paris V

  2. Homme 66 ans Hépatite B ancienne sous Zeffix ACFA (Cordarone, AVK, Seloken) Tabac 60 PA, sevré depuis 6 ans BPCO modérée Histoire hélas presque banale • Fractures traumatiques de côtes G avec hémothorax • J7 : 39°C + Rx P image base G,  coupôle D • Pipera-tazo/amikacine • J14 : dyspnée + image lobes moyen et inf droits • - LBA (BGN et CG+ au direct) • - mise sous imipénème, vancomycine • - détresse respiratoire post LBA • - passage en réanimation.

  3. Pourquoi avoir choisi cette association comme traitement probabiliste? • 14 jours d’hospitalisation • Echec après 7 j de pipéra-tazo/AMK • Imipénème Pseudomonas sp Acinetobacter sp Entérobactéries sécréteur d’une BLSE • Vancomycine : colonisation nasale à SARM Pipéra-tazo R

  4. Conséquences ATB inadequate • Kollef Chest 1999 2000 pts de réanimation 655 pts infectés (commun. ou nosoc) 25.8 % reçoivent ATB inadéquate

  5. Bactériémies et ATB inadequate Mortalité % APACHE Valles Chest 2003

  6. Suite du séjour en réanimation • Aggravation respiratoire : IOT, FiO2 100 %, DV, essai de NO (non répondeur), curarisation • J16 résultats du LBA : 106 K. pneumoniae sensible à tout Imipénème poursuivi (1g x 3) : patient gravissime Stop vancomycine • J16-J30 : stabilisation sans amélioration franche • J20 : LBA  négatif • J23 : arrêt imipénème (9 j de traitement)

  7. Suite du séjour en réanimation • J28 - nouvelle dégradation gazométrique isolée - température en plateau 38-38°5 - Rx P inchangée - GB stable entre 15 000 et 18 000/mm3 - LBA P. aeruginosa ATBgramme en cours

  8. Quelle antibiothérapie pour le P.aeruginosa isolé à J28 • Monothérapie ? • Association ? • Durée prévisible ?

  9. Association AB : tendance actuelle • Élargissement du spectre • Synergie • Prévention de l ’émergence de mutants résistants • Diminution toxicité

  10. Association AB : tendance actuelle • La monothérapie est une alternative valide dans le traitement probabiliste des infections graves à condition d’utiliser une molécule à large spectre Méta-analyse -lactamines vs -lactamines/aminosides Paul BMJ 2004 • Le but d’une association est de limiter le nombre d’ATB empiriques inadaptées • Le terrain n’est pas forcément un obstacle, même chez l’immunodéprimé • On peut (il faut ?) discuter une association si état de choc ou forte suspicion de P.aeruginosa

  11. Intérêt d’une association sur P. aeruginosa • Recherche d’une forte bactéricidie initale • pour  inoculum • CMI “bonnes” in vitro sont souvent plus élevées in vivo si inoculum important (> 105 cfu/ml) •  de l’émergence de mutants résistants présents au sein de l’inoculum •  AUC “globale” en terme de bactéricidie • Restaure l’activité de la -lactamines temps dép. associée à l’AB concentration dep.

  12. Aminosides +++ • - bactéricidie rapide conc. dépendante • - absence de recroissance secondaire • - moindre risque de résistance que • ciprofloxacine (50 à 60 % R) Aminosides ou ciprofloxacine ? • Quel aminoside ? • Tobramycine : le plus actif • spectre idem AMK (60-70 % S) • Quelle -lactamine ?

  13. Quelle -lactamine ? Facteurs de risque de résistance et AB antérieure • Pyo noso imipénème-R : - (OR) : imipénème 5, vanco 1.8, pipéra/tazo 2.4, aminoside 2.2 - (OR) : durée hosp 1.1, séjour en USI 3.2 • Pyo-R dans hémoc après une première exposition : - (OR) : cefta 11, pipera 4.4, imipénème 2.7 - (OR) : monothérapie 2.5 • Pyo pipéra-R : - (OR) : pipéra/tazo 6.8, imipénème 2.4, aminoside 2.2, vanco 1.9, C3G 2.4 • Pyo pipéra-R dans PAVM - (OR) : fluoroquinolones 4.6 - (OR) : Mac Cabe 2/3 5.6, Apache II 0.8 par point Harris CID 2002, Boffi El Amari CID 2001 Harris AAC 2002, Trouillet AAC 2002

  14. Optimisation de la prescription • Pharmacocinétique en réanimation • Sepsis, choc, dysfonction du T. digestif, • ventilation mécanique, Ins. rénale, dysfonction • hépatique, oedèmes, fixation protéique, interactions • médicamenteuses, induction enzymatique… • Variabilité et risque de sous dosage +++ • Augmentation Vd (x 2 à 4) = Cmax diminuée • Demie-vie (x 2 à 3) = Crésiduelle augmentée Ceftazidime + tobramycine

  15. Comment administrer un aminoside ? • Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en croissance lente)  pic/CMI = 8 à 10 • Phénomène de résistance adaptative à la 1ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA)

  16. Aminosides : relation Cmax/CMI - guérison clinique % 100 90 80 70 Taux de guérison clinique 60 50 40 30 20 10 Cmax/CMI 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10 10 12 12 Moore JID 1987

  17. . Probabilité de réponse thérapeutique en fonction du premier Cmax/CMI Kashuba AAC; 1999; 43: 623

  18. Comment administrer un aminoside ? • Bactéricidie conc-dépendante (même sur pyo en croissance lente)  pic/CMI = 8 à 10 • Phénomène de résistance adaptative à la 1ère dose (réduction vitesse de bactéricidie et EPA) • Risque +++ de mutants-R  pic/CMI = 8 à 10 • EPA (temps entre le moment ou Cser devient inférieure à la CMI et la recroissance bactérienne) 2 à 4 h in vitro, x 2 à 10 in vivo • Monodose : meilleur efficacité • moins de toxicité rénale/auditive Monodose + posologie élevée - tobramycine 5 à 6 mg/kg (pic 20/25 mg/l) - AMK 15 à 20 mg/kg (pic 40/60 mg/l)

  19. Comment administrer la ceftazidime ? Bactéricidie T-dépendante  C circ > 4 à 8 x CMI pdt 100 % du temps (C résiduelle ≥ 4 à 8 x CMI)

  20. Comment administrer la ceftazidime ?

  21. Comment administrer la ceftazidime ? Bactéricidie T-dépendante  C circ > 4 à 8 x CMI pdt 100 % du temps (C résiduelle ≥ 4 à 8 x CMI) • Dose de charge de 2 g • Injection discontinue ou perfusion continue ? • Equivalence clinique et Pk/Pd entre 2 g/8 h vs 4 g/24 h • C res = C plat = 25 à 30 mg/l • - Si CMI à 2 ou à 4 mg/l  posologie OK • - Si CMI à 8 mg/l  seuls 6 g/24 hpermettent • d’atteindre C plat = 40 mg/l = 5 x CMI • Importance du dosage sérique

  22. Quelle durée de l’association? • Quand inoculum < 105 cfu/ml : - le risque de sélection de mutants R est écarté - ET la -lactamine est devenue pleinement active  Arrêt aminoside (ciprofloxacine) au 3éme-5ème jour Sauf : site de l’infection difficile d’accès terrain immunodéprimé ?

  23. LBA : microbiologie

  24. Durée de traitement ? • Pour P. aeruginosa : aucun argument pour suivre la tendance actuelle à réduire la durée de traitement • Chastre. JAMA 2003 198 PAVM traitées 8 j vs 204traitées15 j Antibiothérapie probabiliste adéquate Pas de différence : - mortalité, rechutes, nombre de jours sans VM - nombre de jours sans défaillance viscérale - durée de séjour en réanimation - MAIS… BGN non fermentants dont P. aeruginosa - mortalité identique - plus d’échecs (rechutes surinfection) 40.6 % vs 25.4 % avec 8 j de traitement

  25. Suite de l’histoire… • Pas d’amélioration - subfébrile, GB 18 000 mm3, FiO2 ≥ 0.8 • Biopsie pulmonaire : - fibrose aiguë, mise sous corticoides • PCR CMV positive sur la biopsie : - mise sous Cymévan ( même si argument non formel, mais patient mis sous corticoides…) • Nouvelle fibroscopie avec LBA

  26. LBA : microbiologie

  27. J36 : P. aeruginosa très résistant (production probable d’une metallo beta lactamase) - Tobra-S (CMI ?) - Cipro-S !!! résistance le plus souvent croisée CMI ? Ça ne va sûrement pas durer ! - Coli-S • Traitement : - tobramycine + ciprofloxacine - risque +++ d’apparition de résistance à la cipro

  28. Comment administrer la ciprofloxacine ? • Bactéricidie concentration-dépendante EPA modéré • Objectifs Pk/Pd : AUC/CMI = 250 et pic/CMI = 10

  29. Pharmacodynamie et bactériémieà P. aeruginosa AminosideCiprofloxacine o Zelenitsky JAC2003

  30. Comment administrer la ciprofloxacine ? • Bactéricidie concentration-dépendante EPA modéré • Objectifs Pk/Pd : AUC/CMI = 250 et pic/CMI = 10 • Avec la posologie maximale de 400 mg/8h IV, il faut que la CMI du P.aeruginosa soit < 0,25 mg/l pour atteindre ces objectifs (CMI 50% = 0,25/CMI 90% = 2 mg/l) Association indispensable

  31. LBA : microbiologie

  32. Traitement d’un P. aeruginosa multi-R ? • Ceftazidime en perfusion continue :  des doses • avec dosage sérique > 70-80 mg/l (convulsions) • + AMK + fosfomycine/rifampicine • Associations de plusieurs -lactamines • Tobramycine + imipénème synergie in vitro malgré • résistance à l’un des 2 ATB • Colistine + rifamp synergie in vitro(Acinetobacter) • Colistine + ceftazidime • Aérosol ultrasonique : colistine, AMK ?

  33. La colistine • Sulfate de colistine - inhalation, oral, topique - CMI Sulfonate de colistine - parentérale, inhalation • Mise sur le marché > 50 ans  pas de « régulation » • - pas de dose standardisée • - données pharmacologiques et Pk ? • - pas d’études comparatives • - pas d’analyse des échecs… • « les données existantes ne permettent aucune • conclusion sûre… » Li Lancet Infect Dis 2006

  34. La colistine • Problème : pic très différent à 30 et 60 min • élimination rénale •  • Sulfonate de colistine •  • hydrolyse élimination rénale •   • colistine •  • élimination non rénale • Risque +++ de sélection de mutants résistants avec • -  très importante des CMI • - alors que persistance sur les disques de zones • d’inhibition sur les résistances acquises •  ne pas utiliser la mesure du diamètre • mesure « systématique » de la CMI(Etest possible) • Li Lancet Infect Dis 2006

  35. Comment administrer la colistine ? • Correspondance des doses • 1MUI = 80 mg de sulfonate = 29.6 mg de colistine base • 1 mg de sulfonate = 12 500 UI = 0.37 mg de colistine base •  attention +++ à l’analyse de la littérature • Posologie recommandée • Sulfonate • Vidal 500 000 UI/kg/j 280 mg/j • EU 1-2 MUI x 3/j  pour 70 kg 240-480 mg • USA 2.5-5 mg/kg/j coli base 400-800 mg • Pas de toxicité > en utilisant les posologies USA • Edherington J Cyst Fibros 2006 • Al-Aloul Pediat Pulmonol 2005

  36. Comment administrer la colistine ? • Linden CID 2006 • - PAVM à P. aeruginosa A. baumanii résistant à tout • - colistine IV : 5 études publiées depuis 1999 • - colistine base 2.5 à 5 mg/kg/j en 2-3 inj • - durée moyenne de traitement : 12.5 j Evolution favorable 25 à 62 % - altération fonction rénale 8 à 36 % (fonction rénale initiale N) - neurotoxicité très rare 58 % Aérosol : le plus svt adjuvant du traitement IV Data trop peu nombreux pour conclure à un bénéfice Rapport mdc « utile »/mdc aérosolisé ?

  37. Comment administrer l’imipénème?Bactéricidie temps (conc) dépendante avec EPA (2h), peu d ’effet inoculum  1g toutes les 8h Comment administrer la pipér /tazo? Bactéricidie temps-dépendante, effet inoculum, pas d ’EPA  4g toutes les 6h minimum Comment administrer le céfépime? Bactéricidie temps (conc) dépendante, EPA, peu effet inoculum  2g toutes les 8h

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