Le capsule Pierandrea Cicconetti

1. Le capsulePierandrea Cicconetti Cenni su cartine e cachets

2. CAPSULE Secondo la definizione della F.U. “una preparazione solida, costituita da un involucro di consistenza duro o molle, di forma e capacità diverse, contenente una dose di medicamento che, generalmente, viene somministrata in una sola volta. Nella maggioranza dei casi, le capsule sono destinate alla somministrazione orale”

3. CAPSULE Secondo la F.U. • Capsule rigide (o opercolate) • Capsule molli • Capsule a rilascio modificato • Capsule gastroresistenti ottenute anche ricoprendo le capsule rigide con rivestimento resistente al fluido gastrico (capsule enteriche) (aceftalato di cellulosa o Eudragit 100 o 200) • cialdini

4. PER LE CAPSULE RIGIDE Secondo la FU XII Tabella N. 6 è necessario disporre di: • Sistema di aspirazione per polveri (dal basso, dall’alto, cappa, glove-box) • Incapsulatrice/i adeguati alla mole di lavoro • Corredo di vetreria adeguato; in particolare cilindri graduati, mortaio e pestello

5. VANTAGGI • Facilità di formulazione • Biodisponibilità non inferiore ad analoghe preparazioni • Possibilità di ottenere accuratezza di dosaggi • Possibilità di nascondere odori e sapori sgradevoli • Buona accettabilità da parte del paziente • Poliedricità di uso: riempimento con polveri, granulati, oli, paste, capsule più piccole, compresse o più di una di queste possibilità, oltre a poter essere un “portamedicina”.

6. Le capsule RIGIDE sono le cosiddette capsule opercolate L’opercolo si compone di due parti di forma cilindrica inseribili una nell’altra ed autobloccanti mediante un sistema a scatto (Snapfit)che ne consente la autosigillatura La parte inferiore o corpo è il contenitore. La parte superiore o testa, come un coperchio, funge da chiusura.

7. Forma Le capsule sono chiamate autobloccantiper un sistema di prebloccaggio che impedisce ai due opercoli (testa e corpo) di aprirsi durante il trasporto ed il caricamento della macchina. C’è anche, come detto, un sistema di bloccaggio per evitare l’apertura dopo il riempimento

8. Capsule di gelatina dure (opercolate)Sono composte da: GELATINA ( per idrolisi parziale del collagene ) GLICERINA o SORBITOLO per dare plasticità TENSIOATTIVI OPACIZZANTI (biossido di titanio) CONSERVANTI (ac. Benzoico, esteri p.ossibenzoici, etc.) COLORANTI E PIGMENTI

9. Capsule di altro materiale per intolleranze o motivi religiosiSono composte da: Vegicaps® a base di CELLULOSA che contiene il 5% di umidità Vcaps ® a base di idrossipropilmetilcellulosa (5-7% di umidità) NPcaps ® della capsugel a base di pullulano ottenuto dalla fermentazione del mais

10. Tutti i prodotti utilizzati devono essere di qualità farmaceutica. I coloranti devono essere quelli permessi in Italia (le liste sono in fase di unificazione a livello internazionale). Le capsule si preparano immergendo in una adatta soluzione di gelatina dei perni di acciaio sui quali resta adeso un film; si essicca, si espelle, si taglia e si accoppiano i due opercoli.

11. Aspetto delle capsule Si presentano: Incolori trasparenti Colorate trasparenti Colorate opache Il colore può essere utile: • perché riduce il rischio di scambi all’atto della somministrazione • perché aumenta la compliance del paziente • perché spesso al colore si associa una determinata azione terapeutica

12. Difetti delle capsule accertabili visivamente • Presenza di piccoli fori; l’involucro non è più a tenuta • Apertura non corretta o non apertura • Chiusura non corretta, anche dovuta a pareti sottili • Macchie umide interne che causano problemi durante il riempimento • Difetti estetici

13. Tempo di disaggregazione delle capsule Secondo la FU XII: non oltre 30 minuti (le compresse non oltre 15 minuti) Invece, i produttori delle capsule (Parke-Davis e Ely-Lilly) dichiarano in etichetta un tempo di disaggregazione di non oltre 15 minuti

14. Conservazione delle capsule Secondo il produttore, quindi generalmente tra 15 e 25°C Consiglio personale: nell’imballaggio originale Il contenuto di umidità (13% - 16%) della capsula dovrebbe rimanere costante • Aumento: favorisce la crescita di microorganismi e aumenta le dimensioni. • Diminuizione: diventano secche e fragili

15. Volume delle capsuleLe capsule dal diverso volume sono disponibili nelle seguenti misure:

16. Volume delle capsuleIn ambito veterinario esistono capsule più piccole della misura 5 che è possibile riempire con dei miniimbutiniEsistono anche capsule molto più capienti della misura 000 che arrivano ad avere un contenuto anche di 28 ml

18. Riempimento con polveri Il o i principi attivi –salvo rari casi– non possono essere impiegati da soli perché la suddivisione della massa totale di polvere a disposizione in unità posologiche viene eseguita a volume e quindi a volumi uguali devono corrispondere dosi uguali Perché questo si verifichi bisognerà elaborare il principio attivo con opportuni eccipienti in modo da raggiungere il volume totale da riempire. L’aggiunta di eccipienti inerti e compatibili non ha il solo scopo di permettere il riempimento a volume delle capsule, ma deve anche: • facilitare il riempimento dell’opercolo che viene eseguito col metodo “ a caduta non forzata” • non interferire con l’assorbimento del principio attivo

19. Eccipienti Gli eccipienti sono costituiti in prevalenza da: Diluenti: utilizzati per aumentare il volume della dose unitaria: Lubrificanti e/o agenti di scorrimento: aumentano la scorrevolezza della polvere, riducono l’adesione della polvere al metallo e prevengono l’accumulo di polvere sulle parti in movimento: La corretta unione degli eccipienti con il principio attivo avviene mediante due operazioni: TRITURAZIONE e MISCELAZIONE

20. Principali categorie di eccipientiDiluentiservono ad aumentare peso e volume della dose unitaria La cellulosa, gli amidi, il caolino sono anche disgreganti; si imbibiscono di acqua e l’aumento di volume che ne deriva facilita lo sfaldamento della polvere

21. Agenti di scorrimentoriducono la frizione tra le particelle (glidanti) e le parti metalliche della macchina (lubrificanti) ed aumentano le proprietà di flusso Agenti bagnanti Conferiscono idrofilia a sostanze idrofobe (tween, Pluronic, Na-laurilsolfato, Na diottil-solfosuccinato tra 0,5-1%)

22. Dando per scontato che ogni preparazione va valutata caso per caso, una miscela di eccipienti correttamente formulata e semplice da realizzare potrebbe essere: • Amido di mais pregelatinizzato 96-98,5 % • Talco 0,5-1,5 % • Magnesio stearato 0,5-1,5 % • Silice 0,5-1,5 %. Qualora il riempimento a volume delle capsule comporti l’aggiunta di minime quantità di eccipienti, si potrà usare solo la silice che anche in piccole dosi è in grado di conferire scorrevolezza alla polvere.

23. TRITURAZIONE Con una corretta triturazione è possibile assicurare una migliore e più omogenea distribuzione delle dimensioni delle particelle e una diminuizione delle stesse (fattore importante ai fini dell’assorbimento). L’eventuale setacciatura permette di verificare la corretta triturazione

24. Polveri La polverizzazioneinfluenza positivamente la velocità di dissoluzione, ma non la solubilità in un certo solvente e quindi: • migliora la biodisponibilità di un medicamento • può migliorare la scorrevolezza tra polveri Le fasi della polverizzazione (macinazione) sono fondamentalmente tre: • FRANTUMAZIONE o riduzione del materiale in frammenti grossolani (contusione, raschiatura, tranciatura) fino a qualche mm. Si effettua in mortai di bronzo, frantumatori a cono, a cilindri, a lame.

25. POLVERIZZAZIONE con la quale si formano le polveri (decimo di millimetro); si possono usare pestello e mortaio o mulini a cilindro, a coltelli, a martelli, a palle. Si può anche fare una polverizzazione a umido quando nella polverizzazione a secco si sviluppa troppo calore, oppure quando si devono polverizzare materiali ad alto contenuto di umidità.

26. MICRONIZZAZIONE riduce le particelle di polvere ad un estremo grado di finezza (1 – 10μ) con molini a palle in corrente di aria a pressione sfruttando la forza centrifuga polverizzazione per intermedio (sciogliendo la polvere in un solvente e poi evaporandolo)

27. Grado di finezza delle polveri Per classificare il grado di finezza di una polvere si può ricorrere alla setacciatura. I setacci sono classificati nella F.U. come larghezza delle maglie in μm cioè millesimo di millimetro; si va dal setaccio a maglie più larghe (8.000 μm cioè 8mm) a quello a maglie più piccole (90 μm cioè 0,090mm).

28. Quando il grado di finezza è indicato con due numeri (per es. 750/250) il n° superiore corrisponde al setaccio che lascia passare non meno del 95% della polvere; il n° inferiore corrisponde al setaccio che lascia passare non più del 40% di polvere. Quando è indicato un solo numero corrisponde al setaccio che lascia passare non meno del 97% di polvere.

29. 750 250 Manualmente si opera - stendendo una quantità nota di polvere sul setaccio al n° più elevato che è posto sul setaccio al n° più basso- scuotendo e poi pesando le quantità setacciate

30. Corrispondenza approssimata delle grandezze dei setacci

31. MISCELAZIONE E’ il processo di distribuzione omogenea di due o più polveri all’interno di un sistema da esse costituito. E’ fondamentale, poiché la miscela di polveri deve essere suddivisa in unità posologiche e quindi il principio attivo deve essere distribuito uniformemente per garantire la giusta dose da somministrare. I miscelatori sono di vari tipi e determinano movimenti convettivi, diffusivi, di taglio e gravitazionali. Il tempo di miscelazione è funzione del grado di scorrevolezza della polvere.

32. IMPACCAMENTO Rappresenta la disposizione nello spazio assunta dalle particelle che compongono una polvere. Nel caso ipotetico di particelle sferiche l’impaccamento si può presentare: • cubico, meno denso • Romboedrico, più denso Sperimentalmente non sono sferiche e quindi l’arrangiamento è intermedio tra i due casi citati.

33. L’impaccamento determina il VOLUME APPARENTE della polvere, cioè lo spazio effettivo, misurato in un cilindro graduato, occupato dalla polvere; Il volume apparente è la somma del volume reale della polvere più l’entità degli spazi vuoti tra le particelle della polvere stessa. Il volume apparente diminuisce (cioè la polvere occupa minor volume) con scuotimenti e quando sono presenti lubrificanti idonei a limitare la “rugosità” delle particelle

34. MISCELAZIONE DI POLVERI Si può effettuare: • manualmente • con apparecchiature meccaniche Quando si deve disperdere nella massa di polvere piccole quantità di sostanze molto attive e si vuole assicurare una distribuzione uniforme, si ricorre al “metodo della diluizione geometrica (o progressiva)” Questo metodo prevede che la polvere più attiva ed in minore quantità si mescoli ad una pari quantità di un’altra polvere che funziona da “diluente”, poi si aggiunge una seconda quantità, doppia della precedente, e così via.

35. MISCELAZIONE Se si usano miscelatori meccanici è opportuno rispettare le seguenti condizioni: • i vari componenti della polvere devono avere dimensioni (e peso) simili, altrimenti quelli più pesanti tenderanno a disporsi sul fondo • le condizioni di scorrevolezza della polvere che possono determinare “segregazioni”, come nel caso, ad esempio, di polveri umide • il volume della polvere non dovrebbe superare il 50-75% del volume del recipiente di carico • il numero di giri (generalmente 1000 al minuto)

36. Un accorgimento per verificare la corretta miscelazione, quando si è in presenza di polveri bianche, è quello di aggiungere alla miscela piccole quantità di polveri inerti colorate (carbone, spirulina, carminio) che permettono di verificare se la massa ha una colorazione omogenea.

37. GRADO DI MESCOLAMENTO In genere si può dire che il grado di mescolamento è influenzato da alcune variabili legate alle caratteristiche delle sostanze da miscelare, alle apparecchiature impiegate ed alle condizioni operative. • Tipo di miscelatore • Friabilità: materiali friabili danno luogo a particelle di differenti dimensioni. • Umidità: ostacola la miscelazione perché tende a formare agglomerati; può essere di aiuto per diminuire fenomeni di segregazione.

38. Scorrevolezza: può esercitare in senso positivo e negativo la sua influenza con attrito, caricheelettrostatiche che possono verificarsi durante lo scorrimento delle polveri, forze di coesioneintramolecolare tra le varie sostanze e forze diadesione tra le sostanze ed il contenitore. • Dimensione, densità e forma delle particelle Esempi di acqua e olio per densità, pietraie di montagna per dimensione e forma.

39. INCAPSULAMENTO LIQUIDI Alcuni eccipienti sono in grado di assorbire notevoli quantità di liquidi mantenendo le loro caratteristiche di scorrevolezza permettendo di incapsulare oli essenziali, miscele oleose o liquidi acquosi o idroalcolici. Tra gli eccipienti dotati di queste caratteristiche, il più noto è sicuramente la silice anidra (Syloid 244, Aerosil) che ha all’incirca le seguenti caratteristiche: Assorbimento olio: 290 – 300 % (100 g di silice assorbono 290 – 300 g di olio) Assorbimento acqua: 850 – 900 %

40. Ovviamente la polvere rimane asciutta e scorrevole non quando si verificano queste situazioni limite; in pratica si può dire che quantità in peso di liquido pari a quella della silice danno una polvere ancora sufficientemente scorrevole. L’aggiunta di un liquido ad una polvere inerte molto voluminosa e soffice determina una consistente contrazione di volume permettendo così di incapsulare notevoli quantità di prodotto (la granulazione è un processo che per certi aspetti sfrutta questo fenomeno)

41. Se si tratta di incapsulare soltanto oli o miscele oleose, si può anche procedere immettendo l’olio nella capsula e poi “tamponando” la capsula con della silice. Si attende qualche ora durante la quale la silice penetra per “descensum” nell’olio e si ripete l’operazione di tamponatura. Questo procedimento non è applicabile nel caso di soluzioni acquose che scioglierebbero la glicerina; in questo caso è necessario procedere come detto nelle slides precedenti

42. OPERATIVITA’Riempimento Si effettua a “CADUTA LIBERA NON FORZATA” non utilizzando l’apposito compattatore a puntali che va usato solo eccezionalmente e solo a riempimento completato Per favorire l’assestamento della polvere nel corpo delle capsule è necessario ricorrere a “scuotimenti” che possono essere realizzati manualmente ovvero con apposite “piastre vibranti” adatte alle incapsulatrici manuali

43. OPERATIVITA’Misurazione a volume 1) Si pone il (o i) principio attivo correttamente pesato in un cilindro graduato 2) Si sceglie il tipo di capsule da impiegare in base al volume di principio attivo (vedi dopo) presente; in tal modo si conosce il valore del volume totale da occupare con la polvere 3) Si aggiunge nel cilindro la miscela di eccipienti sino al volume precedentemente definito, con un numero determinato di scuotimenti

44. 4) L’intero contenuto si tritura, setaccia e miscela 5) Si riporta l’intero contenuto nel cilindro e, dopo lo stesso numero di scuotimenti, si riporta di nuovo a volume 6) Si miscela nuovamente 7) Si procede al riempimento degli opercoli Le capsule riempite e ben chiuse si spolverano. Nel caso di procedimenti CONVALIDATI (ripetuti varie volte) le operazioni 5) e 6) si omettono.

45. RIPETIZIONE DELLA STESSA PREPARAZIONE In questo caso la misurazione a volume e tutte le operazioni descritte sono superflue. Si può, infatti, procedere a peso: • al peso della capsula piena si detrae il peso della capsula vuota, quindi si conosce il peso del contenuto; • al peso del contenuto si detrae il peso del principio attivo, quindi si conosce il peso dell’eccipiente; • il peso dell’eccipiente si moltiplica per il numero di capsule e si ottiene il peso totale di eccipiente necessario

46. Scelta della misura delle capsule Dopo la misura del volume occupato dal principio attivo ( punto 2 ) si sceglie la capsula mediante la consultazione di appositi diagrammi e tabelle. La tabella è sicuramente più funzionale E’ sempre consigliabile –ove possibile- scegliere la misura di capsule che consente l’impiego di una idonea quantità di eccipiente per rendere più agevole la preparazione

47. Capacitàtotale approssimata di n capsule espressa in millilitri

48. Noto il volume occupato dal principio attivo Noto il numero delle unità da riempire Si decide la misura della capsula da utilizzare e quindi il volume totale cui deve essere portata la massa di polvere con l’aggiunta dell’eccipiente (diluente, lubrificante, ecc.)

49. Etichetta L’etichetta deve riportare in modo chiaro, facilmente leggibile ed indelebile: • Il nome, indirizzo e numero di telefono della Farmacia • Il nome del medico prescrittore e il nome del paziente • Il numero progressivo assegnato alla preparazione (desunto dal numero progressivo attribuito alla ricetta) • La data di preparazione e la data limite di utilizzazione; per i preparati senza acqua (il 25% del componente che ha il periodo di validità residua più breve e comunque non oltre 6 mesi) • La quantità e/o il numero di dosi forma • La composizione quali–quantitativa dei principi attivi e degli eccipienti (la dicitura “eccipienti q.b.” scritta dal medico sulla ricetta non è ammessa in etichetta); i componenti incluse le droghe vegetali devono essere indicati con la denominazione comune

50. …Etichetta • Altre eventuali indicazioni previste da leggi e regolamenti: soggetto al DPR 309/90, tabella II sezione …… dicitura del doping indicazione o simbolo di veleno uso interno, uso esterno, uso veterinario, agitare prima dell’uso, a gocce, ecc… • Dettagliate istruzioni ed eventuali precauzioni per il corretto uso e conservazione apponendo per es. le seguenti indicazioni: Tenere lontano dalla portata dei bambini Conservare al riparo dalla luce e da fonti di calore Non disperdere nell’ambiente • In mancanza di spazio le indicazioni potranno essere riportate su un’etichetta aggiuntiva applicata sul contenitore o fornite su un foglio allegato al contenitore stesso. Si può far uso di pittogrammi.