TÜV SÜD Product Service GmbH Medical and Health Services

1. TÜV SÜD Product Service GmbH Medical and Health Services Safely and successfully on the health market. Prof. Dr. Sabine Kloth

2. Arzneimittel/Medizinprodukt-Kombinationen: Die Anforderungen einer heterogenen Produktgruppe an die klinische Bewertung durch die Benannte Stelle

3. Inhalt • Definitionen • Relevante Verordnungen und Richtlinien • Das Standardverfahren • Neue Kombinationsprodukte Prof. Dr. Sabine Kloth

4. Definitionen • Medizinprodukt RL 93/42/EWG, RL 2007/47/EG Zertifizierung durch Benannte Stelle Nicht anwendbar für humane Zellen / Gewebe • Arzneimittel RL 2001/83/EG Zulassung durch die nationalen Behörden oder durch die European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) Anwendbar für humane Zelltherapie-Produkte Prof. Dr. Sabine Kloth

5. Richtlinie 93/42/EWG Verordnung für Advanced Therapies ATMP Richtlinie 2001/83/EG Medizinprodukt Tissue Engineering Zell- und Gentherapie Arzneimittel Zulassungsverfahren New EU Framework Prof. Dr. Sabine Kloth

6. Definitionen ATMP • Gentherapeutika • Somatische Zelltherapeutika • Tissue engineering Produkte Prof. Dr. Sabine Kloth

7. Produktbeispiele • Hautersatz • Matrix-gebundene Chondrocyten oder Osteocyten • Gekapselte Zellpräparationen • Stammzellen / Hüftimplantat • Stammzellen / Stent • Leberunterstützungssystem Prof. Dr. Sabine Kloth

8. Kombinationsprodukte Prof. Dr. Sabine Kloth

9. Zulassung von Kombinationsprodukten Das anzuwendende Verfahren ist abhängig vom • Bestimmungsgemäßen Gebrauch • Der Form der Kombination • Der Hauptwirkung im Hinblick auf die Komponenten Ausnahme: ATMP Prof. Dr. Sabine Kloth

10. Hauptwirkung - Abgrenzung Hämostyptika LVAD Katheter DES Extracorp. Kreislauf Knochenfüllmaterial Knochenzement Arzneimittel Medizinprodukt Prof. Dr. Sabine Kloth

11. Konsultationsverfahren gem. RL 93/42/EWG Vorbedingungen: • Der vom Hersteller definierte bestimmungsgemäße Gebrauch ist der eines Medizinproduktes. • Die Arzneimittelkomponente bildet einen integralen Bestandteil des Produktes. • Die Hauptwirkung wird durch das Medizinprodukt vermittelt. Prof. Dr. Sabine Kloth

12. Konsultationsverfahren gem. RL 93/42/EWG Design Dossier: Medical device part Medicinal product part (Manufacturer) Design Dossier Medicinal product part Design Dossier Medical device part (Biocompatibility . . . Clinical Data) Assessment by Notified Body Assessment by Competent Authority Vote Certificate Final assessment Prof. Dr. Sabine Kloth

13. Bewertung klinischer Daten – MDD, Anhang X • Bewertung der merkmals- und leistungsrelevanten Anforderungen des Produktes bei normalen Einsatzbedingungen • Beurteilung unerwünschter Nebenwirkungen • Annehmbarkeit des Nutzen-/Risiko-Verhältnisses auf der Grundlage klinischer Daten Abteilung:

14. Quellen klinischer Daten – MDD, Anhang X • Bewertung veröffentlichter und/oder unveröffentlichter Berichte über sonstige klinische Erfahrungen mit dem betreffenden Produkt oder • Bewertung der klinischen Prüfung/endes betreffenden Produkts oder • Bewertung der klinischen Prüfung/en oder sonstigen in der wissenschaftlichen Fachliteratur wiedergegebene Studien über ein ähnliches Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann Abteilung:

15. Bewertung klinische Daten – Anhang X • nach einem definierten und methodisch einwandfreien Verfahren • betrifft sowohl klinische Prüfung, (ISO EN 14155-1/-2), als auch die Literaturbewertung (MEDDEV 2.1.7) Protocol Assessment of each Literature /Study Clinical Evaluation Abteilung:

16. Änderungen gem. der revidierten Fassung der MDD • Die Benannte Stelle erstellt einen Bericht zur Qualität, Sicherheit und Nützlichkeit des Produktes für die Prüfung durch die Behörde. • Die Behörde erstellt ein Gutachten zur Qualität und Sicherheit der Arzneimittelkomponente. • Kombinationsprodukte, die ein aktives implantierbares Medizinprodukt enthalten sind zu konsultieren. • Zeitrahmen für die Bewertung durch die Behörde: 210 Tage Prof. Dr. Sabine Kloth

17. Konsultation – Kombinationsprodukte, MDD Anhang I • Die Benannte Stelle ersucht die Behörde um ein wissenschaftliches Gutachten zur Qualität und Sicherheit der Arzneimittelkomponente. Die Behörde berücksichtigt das klinische Risiko/Nutzen-Profil der Verwendung des Arzneimittels in dem Produkt. • Bei der Erstellung des Gutachtens berücksichtigt die Behörde den Herstellungsprozess und die Angaben im Zusammenhang mit dem Nutzen der Verwendung des Stoffes in dem Produkt, wie von der Benannten Stelle ermittelt. Gilt auch für AIMD ! Abteilung:

18. Zu konsultierende Behörde Prof. Dr. Sabine Kloth

19. Inverse Konsultation für ATMPs Prof. Dr. Sabine Kloth

20. ATMP, Artikel 2 Kombinationsprodukt • Ein Medizinprodukt gem. Artikel 1(2)(a) der RL93/42/EWG oder • Ein aktives, implantierbares Medizinprodukt gem. Artikel 1(2)(c) der RL 90/385/EWG, bilden einen integralen Bestandteil und • Es enthält viable Zellen / Gewebe; oder • Es enthält non-viable Zellen / Gewebe von denen die Hauptwirkung des Produktes ausgeht. Prof. Dr. Sabine Kloth

21. Zu beachten: Enthält ein Produkt lebende Zellen oder Gewebe, so wird diesem Produktbestandteil grundsätzlich die Hauptwirkung zugesprochen. Prof. Dr. Sabine Kloth

22. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Committee for Advanced Therapy (CAT) ATMP, Artikel 9 – Zulassungsverfahren EMEA Prof. Dr. Sabine Kloth

23. ATMP Verordnung: Art. 10 Zulassung Kombinationsprodukte • Das finale Produkt ist durch die EMEA zu bewerten. • Der Zulassungsantrag eines Kombinationsproduktes muss Evidenz für die Konformität mit den Grundlegenden Anforderungen der MDD enthalten. Prof. Dr. Sabine Kloth

24. Artikel 6 Kombinationprodukte 1. Ein Medizinprodukt, das Bestandteil eines Kombinationsproduktes ist muss die Grundlegenden Anforderungen der MDD erfüllen (Annex I, RL 93/42/EWG). 2. Ein aktives, implantierbares Medizinprodukt, das Bestandteil eines Kombinationsproduktes ist muss die Grundlegenden Anforderungen der RL erfüllen (Annex I, RL90/385/EWG). Prof. Dr. Sabine Kloth

25. Konformitätsbewertungsverfahren Drei unterschiedliche Startpunkt sind denkbar: Der Medizinprodukt-Bestandteil  wurde durch eine Benannte Stelle bewertet.  wurde nicht durch eine Benannte Stelle bewertet.  CAT hält eine Bewertung für unnötig. Prof. Dr. Sabine Kloth

26. Einige offene Punkte • Die ATMP-Verordnung enthält keine Definitionen für Gentherapeutika und somatische Zelltherapie. • Die Hauptwirkung für Tissue Engineering Produkte folgt einer Legaldefinition. • Bislang liegt kein Leitfaden für das inverse Konsultationsverfahren vor. • Grauzone: non-viable humane Materialien. Prof. Dr. Sabine Kloth

27. Links: EU Internet page: http://www.europa.eu.int Contact: sabine.kloth@tuev-sued.de Prof. Dr. Sabine Kloth