350 likes | 761 Views
Apoptosis (apo-ptosis) Yrd. Doç. Dr. İzzet YEL K OVAN yelkovan@cumhuriyet.edu.tr Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD. APOPTOSIS. NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir E ksilme/eksiltme ölümüdür “falling off” Programlıdır ‘’ programmed cell death ’’
E N D
Apoptosis(apo-ptosis)Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVANyelkovan@cumhuriyet.edu.trTıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD
APOPTOSIS • NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir • Eksilme/eksiltmeölümüdür“falling off” • Programlıdır ‘’programmed cell death’’ • adaptif bir özel mekanizmadır • discrete phenomena • Aktif bir süreçtir(process) • ATP gerektiren olaylar zinciridir
NEKROSIS • Patolojik hücre ölümüdür • Fizyolojik şartlardaki aşırı/beklenmeyen(ekstrem) değişikliklerden dolayı ölüm • Örneğin: hypoxia, fiziksel trauma, toksik kimyasallar, infeksiyonlar • Hedef çoğunlukla mitokondriler, DNA ya da Membranlar • Uncontrolled generation of ROS • Inflamasyon (ağrı, kızarıklık, kabarıklık, yara izi, vb.)
Apoptosis nerelerdedir ? • normal hücre turnover’i • doku homeostasisi • embryogenesis • immun toleransın induksiyonuvedevamlılığı • Sinir sisteminingelişimi • endokrin aracılı doku atrofisi
Fizyolojik Önemleri APOPTOSIS NEKROSIS • en çok fizyolojik uyarımlar aracılığı ile stimule edilir • büyüme faktörlerinin yokluğu • hücresel stres • T-cell hedeflemesi • viralinduksiyon • kimyasal indüksiyon • fizyolojik olmayan uyarımlar nedeniyle • komplement atakları • litik viruslar • fiziksel travmalar • hypoxia/ischemia • metabolikzehirlenmeler
HistolojikÖzellikler APOPTOSIS NEKROSIS • Hücreleri tek tek ve dağınık dağılım ile etkiler • inflammation yoktur (zira apoptoz parçacıkları fagositoz ile uzaklaştırılır) • Genellikle bitişik hücreleri etkiler • inflamasyonvardır
NEKROSIS APOPTOSIS
MorfolojikÖzellikler APOPTOSIS NEKROSIS • sitoplazmanın ve mitekondrilerin hacimce büyümeleri (Na & su girişi) • membran bütünlüğününkaybolması • vezikül oluşumu yok • Çekirdeğin yoğunlaşması ve sitoplazmanın büzülmesi • membranda kabarcıklanmalar • membrana tutunmuş vesiküllerin ortaya çıkması
Biyokimyasal Özellikler APOPTOSIS NEKROSIS • caspase’lar (kaspaz) & Ca-bağımlı endonukleazlar gibi özel enzimler ile aktivasyon • ATP gereksinilir • iyon homeostasisi yok • litik enzimler serbest kalır ve zarar verirler • no enerji
Morfolojik Özellikler APOPTOSIS NEKROSIS • organeller ve mitokondriler bozulmaz • Hücreler daha küçük parçalara bölünürler • Kromatin kondanse olur ve sınırları kaybolur • organellerin oluşturduğu bütünlük bozulur • tamamen lizize uğrar vehücre içerikleri dökülür • kromatin parçalanır vekondanse olur
APOPTOSIS • PROTEAZLAR - KASPAZLAR • moleküler giyotinler • büyük bir aile – memeli sistemlerinde 14 elemanı var • aktivasyon için özel bir şekilde kesim gerekir • sistein proteazlar, hedef proteinleri Asp birimlerinden keserler • C-ASP-AZ
APOPTOSIS • KASPAZLAR: Etki MEKANIZMALARI • komşu hücreler ile olan bağlantıları keser • hücre iskeleti yeniden organize olur (transglutaminazlar) • endonukleazlar aktive olur (DNA fragmentation) • nukleer lamina çözünür (condensation) • fagositosis için özel sinyaller üretilir (PS) • metabolik işlevlerin sonlandırılması için özel hedef proteinler aktive edilir
FasL FasL FasL-R olgun FasL-R olgunlaşmamış Kaspaz Aktivasyonu ile sinyal cascade & Downstream mesajlar APOPTOSIS: T-hücresi’nin kendini yıkımı T-hücre plasma membranı
Hücresel Değişiklikler / Sonuçlar APAF-1 Cyt.c Mito-kondria proCASP 9 CASP 8 CASP 9 CASP 6 CASP 3 CASP 7 AMPLIFIKASYON Apoptosis KASPAZ CASCADE Plasma Membranı
RB Tumor Suppressor proteini ve DNA hasarına bağlı Hücre döngüsü Checkpoint sinyal kontrolü
Apoptosis’in Aktivasyonu ve İnhibisyonu SIGMA-ALDRICH
APOPTOSIS • Bcl-2 AİLESİ • Pro- ve anti-apoptotik proteinler • Bcl-2 Homology domainleri içerirler (BH 1-4) • BAX: pro-apoptotik protein, mitokondrilerden sitokrom c’nin salınmasını sağlarlar • Bcl-2 protein: anti-apoptotik protein, sitokrom c’nin salınmasını ve APAF-1’inaktivasyonunu inhibe eder.
APOPTOSIS APOPTOSIS Bax/Bcl-2 CASP 9 ProCASP 9 APAF-1 Cyt. c Bcl-2 Bax Mitokondrial Dış Membrane Cyt. c
Bcl-2 Bcl-2 Bcl-2 Bax Bax Bax APOPTOSIS Hayatta Kalım Survival Bax/Bcl-2 Apoptosis
p53 Checkpoint p53 Checkpoint APOPTOSIS P53 – GENOMUN GARDİYANI M G0 G2 G1 S
Tutukluluk/Tamir G1/S G2 DNA Hasarı Hasara Yanıt p53 Apoptosis via p21 APOPTOSIS P53 – GENOMUN GARDİYANI • p53 apoptosisi indüklerse • çok yüksek düzeyde ifade edilir - DNA hasarı çok olur • Hücre S-fazını tamamlar (DNA replicated)
Bcl-2 Bcl-2 BAD Bax Bax APOPTOSIS • Bcl-2 ailesi üyesi BAD proteini • Fosforile edilmediğinde Pro-apoptotik • anti-apoptotik Bcl-2 aile üyeleriniinhibe eder • hücreyi apoptoza duyarlı hale getirir • Fosforile edildiğindeInaktif‘dir
APOPTOSIS ve Ötesindekiler • HiPER-AKTIVASYON • nörodejeneratifhastalıklar (Parkinson’s ve Alzheimer’s hastalığı) • ischemia-reperfuzyon incinmeleri • Şeker, immun yetmezlik hastalıkları (AIDS) • BASKILANMASI • KANSER • Otoimmun HASTALIKLAR
APOPTOSIS NEKROSIS APOPTOSIS
APOPTOSIS NEKROSIS APOPTOSIS