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第十六章 制剂新技术 第一节 固体分散技术

第十六章 制剂新技术 第一节 固体分散技术. 一 . 概述. 固体分散技术是固体分散在固体中的新技术。 药物固体分散技术是将难溶性药物（或水溶性药物）分散在另一种固体载体中的技术. 固体分散技术：. 难溶性药物 :. 分子、胶态、微晶 无定形状态. 载体材料 : 水溶性、难溶性、 肠溶性. 固体分散体的用途. 1 、提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。 2 、 提高药物的选择性， 减少药物的副作用，制成新剂型。 3 、阻止药物释放，达到缓释或控释目的。. 双炔失碳酯 -PVP 共沉淀物有效剂量小于市售普通片的一半

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第十六章 制剂新技术 第一节 固体分散技术

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  1. 第十六章 制剂新技术第一节 固体分散技术

  2. 一. 概述 • 固体分散技术是固体分散在固体中的新技术。 • 药物固体分散技术是将难溶性药物（或水溶性药物）分散在另一种固体载体中的技术

  3. 固体分散技术： 难溶性药物: 分子、胶态、微晶 无定形状态 载体材料 : 水溶性、难溶性、肠溶性

  4. 固体分散体的用途 • 1、提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。 • 2、提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。 • 3、阻止药物释放，达到缓释或控释目的。

  5. 双炔失碳酯-PVP共沉淀物有效剂量小于市售普通片的一半双炔失碳酯-PVP共沉淀物有效剂量小于市售普通片的一半 • 硝苯地平-邻苯二甲酸羟丙基纤维素 • 吲哚美辛-PEG6000固体分散体丸有效剂量小于市售普通片的一半 • 米索前列醇-Eudragit RS or RL 固体分散体稳定性提高

  6. 二、载体材料 固体分散体的组成： 药物+载体材料

  7. 聚乙二醇类(PEG) 聚维酮类(PVP) 表面活性剂类 水溶性 有机酸类 糖类、醇类 纤维素衍生物类 纤维素类(CAP) 聚丙烯酸树脂类(Ⅱ、Ⅲ号) 肠溶性

  8. 难溶性载体材料 • 纤维素类 乙基纤维素 • 含季铵盐的聚丙烯酸树脂类 • E RL RS 在胃液中溶胀，在肠液中不溶 • 脂溶性载体 • 脂肪酸酯 棕榈酸甘油酯 蜂蜡 单硬脂酸甘油酯等

  9. 三、固体分散体的类型 固体分散体主要三种类型： 1.简单低共熔混合物——微晶形式 2.固态溶液——分子状态 3.共沉淀物——非结晶性无定形物

  10. 四、固体分散体的制备方法 1.熔融法 2.溶剂法 3.溶剂-熔融法 4.溶剂-喷雾 5.研磨法

  11. 固体分散体的制备方法： （一）熔融法 优点： 1 、 简单经济， 2、适用于热稳定药物。 3 、适用于熔点低，不溶于有机 溶剂的载体材料，PEC类、 枸橼酸、糖类等。 缺点：药物可能发生分解和蒸发。

  12. （二）溶剂法 药物与载体材料共同溶于有机溶剂,蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出. 药物 + 载体材料的共沉淀固体分散体

  13. 优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物， 缺点：有机溶剂的用量较大，成本高。 (三).溶剂--熔融法： 优点：药物受热时间短、稳定，产品质量好， 适用于液态药物，如鱼肝油等， 缺点：只适用于剂量小于50 mg的药物。

  14. (四).溶剂--喷雾（冷冻）干燥法： 适用对热不稳定的药物。 (五).研磨法： 优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。

  15. 1、固体分散技术适用于剂量小的药物， 固体药物：5%--20%， 液态药物：〈 10%。 2、载体材料的选择 A.决定固体分散体的溶出速率 B.决定制备方法 C.与老化有关

  16. 五、固体分散体的速释与缓释原理 • （一）速释原理 • 1、药物的高度分散状态 • （1）。分子分散状态 • （2）。胶体、无定性和微晶等分散状态 • 2、载体材料对药物溶出的促进作用 • （1）载体材料可提高药物的润湿性 • （2）载体材料可保证药物的高度分散性 • （3）载体材料对药物有抑晶作用

  17. （二）缓释原理 • 载体的溶解性、粘度、骨架扩散性将影响药物的扩散性

  18. 六、固体分散体的物相鉴别 • 溶解度及溶出速率 • 热分析法 • X射线衍射法 • 红外光谱法 • 核磁共振谱法

  19. DDB:联苯双酯

  20. 低共熔混合物

  21. 分子分散和微晶体状态分散

  22. AD:双炔失碳酯

  23. 第十六章 制剂新技术第二节 包合技术

  24. 一、概述 包合技术（inclusion compound） ——系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内，形成包合物的技术。

  25. 包合物的作用 • 药物作为客分子经包合后， • 增加药物溶解度， • 提高药物稳定性， • 调节释药速率，提高生物利用度， • 液体药物粉末化，防止药物挥发， • 掩盖药物不良气味或味道， • 降低药物刺激性、毒副作用。 返回

  26. 包合原理 包合技术 包合材料 包合物的用途 包合物实际应用举例

  27. 包合原理 • 包合物是由主分子和客分子两种组分加和组成， • 主分子具有较大的空穴结构，可将客分子容纳在内，形成分子囊。 • 客分子：药物

  28. 被包合的结构 β—环糊精苯丙酸光化脱羧二聚物 β—环糊精 苯丙酸光化脱羧二聚物

  29. 包合物的构成 • 多分子、 • 单分子、 • 大分子包合物。 • 管形、 • 笼形、 • 层形包合物。

  30. 包合材料 • 包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料。 • 环糊精（ α、β、γ三种） • 胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸、、、

  31. 1、环糊精 • 环糊精（Cyclodextrin,简称CD） • 系淀粉经酶解环合后得到的 • 由α—1，4糖苷键连接而成 的环状低聚糖化合物， • 其主要成分是6个、7个、8个葡萄糖环合，分别称为 • α—CD,β—CD,γ —CD。

  32. G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G 环糊精结构示意图： -环糊精 -环糊精 -环糊精

  33. 表1. 三种CYD的基本性质

  34. 表2. β-CYD在不同混合溶剂中的溶解度(g/L)

  35. 包合材料 • β-环糊精 • 具筒状结构, • 可将体积和形状适合的药物分子的部分基团包合在筒内,形成包合物。 • 溶解度小，毒性低， • 温度，溶解度。

  36. -环糊精 桶状外形

  37. 2、环糊精衍生物 对环糊精分子进行结构修饰， • 更有利于容纳客分子， • 可改善CYD的某些理化性质。 如将甲基、乙基、羟乙基、葡萄糖基等基团引入-CYD分子中。

  38. 2、环糊精衍生物特点 • 水溶性环糊精衍生物 提高难溶性药物的溶解度， 降低溶血性， • 疏水性环糊精衍生物 降低水溶性药物溶解度，达到缓释效果。

  39. 三、包合作用的影响因素： • 1、药物的性质： 极性、缔合作用、大小、溶解度、、 • 2、包合作用的竞争性。

  40. 四、包合物的制备方法 • 饱和水溶液法 • 研磨法 • 冷冻干燥法 • 喷雾干燥法

  41. 冷冻干燥法 • CYD加热溶解，加入药物搅拌 • 冷冻干燥

  42. 包合物的验证 • X射线衍射法 • 红外光谱法 • 核磁共振谱法 • 热分析法 • 薄层色谱法

  43. -环糊精在中药方面的应用 • 中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂等多种剂型中使用。 • 液体药物成分的粉末化，尤其是挥发油

  44. 第三节 纳米乳与亚纳米乳的制备技术 • 纳米乳 粒径为10-100nm胶体分散体系，透明或半透明，通常属热力学稳定体系。 • 亚纳米乳 粒径在100-500nm 外观不透明，稳定性不如纳米乳。热压灭菌粒径会发生变化。 • 纳米乳可能是普通乳和胶束溶液间的一种稳定的胶体分散系统

  45. 纳米乳的形成需要乳化剂的量比较大，可自动形成，或轻度阵摇即可形成。纳米乳和亚纳米乳均可作为药物的载体，但目前在药剂学中应用还不多。（静脉注射乳剂，分散相粒径80%要小于1μm,不得有大于5 μm的粒子）自乳化和自微乳化体系

  46. 常用乳化剂与辅助乳化剂 • 1。天然乳化剂 • 阿拉伯胶、西黄耆胶、大豆磷脂、卵磷脂、胆固醇等，降低界面张力的能力不强 • 2。合成乳化剂 均具有轻微的溶血作用，静脉给药有一定的毒性 • 3。助乳化剂 使乳化剂的溶解度增大，提高乳化膜的牢固性和柔顺性 • 正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油等

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