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新型表面活性剂在药学中的应用

新型表面活性剂在药学中的应用. 济宁医学院药学院王慧云. 表面活性剂发展历史. 表面活性剂发展历史. 肥皂的起源 : 最早的肥皂配方起源于 西亚 的美索不达米亚 , 约在 公元前 3000 年 的时候，人们便将 1 份油和 5 份碱性植物灰混合制成清洁剂 考古学家在意大利的 庞贝 古城遗址中发现了制肥皂的作坊。说明 罗马人早在公元 2 世纪 已经开始了原始的肥皂生产。. 合成洗涤剂. BASF ---- the world's leading chemical company. 1917 VEKALBX. BOEHME.

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新型表面活性剂在药学中的应用

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  1. 新型表面活性剂在药学中的应用 济宁医学院药学院王慧云

  2. 表面活性剂发展历史

  3. 表面活性剂发展历史 肥皂的起源: 最早的肥皂配方起源于西亚的美索不达米亚, 约在公元前3000年的时候，人们便将1份油和5份碱性植物灰混合制成清洁剂 考古学家在意大利的庞贝古城遗址中发现了制肥皂的作坊。说明罗马人早在公元2世纪已经开始了原始的肥皂生产。

  4. 合成洗涤剂 BASF ---- the world's leading chemical company 1917 VEKALBX

  5. BOEHME RCOOH→RCH2OH 1928年 1932 HENKEL 和 P & G生产脂肪醇硫酸盐 HENKEL National Aniline P & G 1935年美国的National Aniline公司研制出烷基苯磺酸,真正引起了世人对合成表面活性剂的注意

  6. 合成表面活性剂和洗涤剂打破了肥皂一统天下的局面合成表面活性剂和洗涤剂打破了肥皂一统天下的局面

  7. 20世纪50年代早期至70年代中期是表面活性剂发展的黄金时代20世纪50年代早期至70年代中期是表面活性剂发展的黄金时代 表面活性剂从洗涤剂→工农业各领域 从洗涤剂中独立出来，形成了一种新的功能性精细化工产品 Nonionic Surfactants do a good job of breaking water surface tension.

  8. 　　表面活性剂作为精细化工的主要分支,是一类重要化工产品，用量虽小却必不可少，素有“工业味精”之称。　　表面活性剂作为精细化工的主要分支,是一类重要化工产品，用量虽小却必不可少，素有“工业味精”之称。 近年来，随着世界经济的发展以及科学技术领域的开拓，表面活性剂的发展更为迅猛。我国已进入世界表面活性剂强国之林，居世界第二位。其应用领域从日用化学工业发展到石油、纺织、造纸、农业、食品、皮革、医药、建筑、环境以及新材料等方面。

  9. 表面活性剂在药学中的应用

  10. 表面活性剂在药物制剂中的应用 表面活性剂应用于制药工业已经有200多年的历史。 但最初应用较少，直到近百年这种应用才得以发展。 近40年，尤其是20世纪80年代以来，随着合成化学工业发展，具有各种功能的表面活性剂陆续问世，使表面活性剂在制药工业中的应用有较为迅猛的发展。 表面活性剂除了作为增溶剂/乳化剂/助悬剂/抗氧化剂等作用以外，在新剂型膜剂，脂质体/微球，泵片，滴丸共沉物中的应用也有进一步的发展。在药物分析和药物合成中也有广泛应用。

  11. 在药物载体中的应用 表面活性剂可以形成多种缔合体系 ,如胶束、 囊泡、 液晶等. 这些缔合体系能增溶药物、 保护药物不受外界因素干扰 ,并且能够控制药物的释放 ,所以其在药物载体中的应用逐渐受到人们关注。

  12. 囊泡作为药物载体的研究应用 囊泡首次被报道是在上世纪70年代的化妆品领域，80年代后，人们开始关注和研究这一载体技术并将其逐渐应用于药物的靶向传递。 近年来，随着新型药物传递系统的研究与开发，发现脂质体和囊泡具有与细胞膜非常相似的双分子层结构，因此具有良好的生物相容性，能够降低体内毒性，起到药物靶向作用，并能调节药物体内分布和释放，提高生物利用度。

  13. 由非离子表面活性剂替代磷脂而形成的囊泡相比于脂质体，具有成分确定、结构稳定、易于保存、成本低、无毒性及不良反应等优点，作为脂质体的替代品，越来越广泛的成为新型药物传递系统研究的热点之一。由非离子表面活性剂替代磷脂而形成的囊泡相比于脂质体，具有成分确定、结构稳定、易于保存、成本低、无毒性及不良反应等优点，作为脂质体的替代品，越来越广泛的成为新型药物传递系统研究的热点之一。

  14. 表面活性剂在药物分析中的应用 • 在光度分析法中作增敏剂，显著提高检测灵敏度 • 胶束色谱在药物分析中的应用 • 胶束色谱 是以胶束溶液为流动相的一种色谱。由于胶束溶液对亲水性和疏水性的成分均有一定的增溶作用 ,因此提高了分离的选择性 ,被广泛应用于药物分析 。 • 微乳色谱在药物分析中的应用 • 近年来 ,微乳在药物分析中的应用得到了迅速发展以微乳为流动相的色谱称微乳色谱。微乳色谱对于难以分离的复杂体系和难溶化合物的分离是一种理想的分离方法 。

  15. 微乳色谱在化学药物的分析中,用于片剂分析 、酸 、碱 、两性和中性混合物的分析及不溶性化合物的分析方面已有许多报道 。 微乳色谱在天然药物分析中,尤其是在中药材指纹图谱研究方面 ,目前文献报道最多的为微乳薄层色谱或微乳高效薄层色谱以及微乳毛细管电动色谱（MEEKC）。 微乳液毛细管电动色谱的分离机理可以同时分离水溶性、脂溶性、带电或不带电的物质 ,它所分离的物质的极性范围很宽。

  16. Microemulsion electrokinetic Chromatography and its Applications Schematic representation of MEEKC process

  17. MEEKC的分离过程中 ,被分析物的疏水性不同 ,同微乳液的亲和作用也不同。其脂溶性越强 ,和微乳液的亲和作用就越强 ,迁移时间也越长。 各种被分析的组分 ,由于它们在微乳相和水相中的分配差异,加之由于它们的荷电与尺寸差异性,表现出不同的表观淌度 ,尤其是电中性的分子便以比电渗流速度小而较微乳电泳速度更大的速度运动。

  18. 表面活性剂在药物提取中的应用 表面活性剂协同提取天然药物中的有效成分近年来引起人们的极大关注。 表面活性剂的增溶作用能使被溶物的化学势降低,促进被提取物的渗出 ,可提高被提取物稳定性及提取率 。 速度快 ,能耗低 ,提取效率高、质量好、成本低，且无环保问等优点，具有很大发展潜力。

  19. 芦荟叶和鼠李皮中蒽醌苷的提取，Tween-80和CTAB具有明显协同作用芦荟叶和鼠李皮中蒽醌苷的提取，Tween-80和CTAB具有明显协同作用 • 报春根皂苷提取 Tween-80 • 番泻苷的提取，Tween Myrj PEG-400等均具有协同效应 • 黄岑苷 Tween-80 • 表面活性剂还可以促进从植物中提取挥发性油酯，胡萝卜素、叶绿素、脂肪等 • 磺酮类的提取 芦丁中总黄酮的测定 Tween-20 • 生物碱的提取

  20. 在药物合成中的应用—PTC技术 PTC技术是近 20 年来发展起来的 ,目前已发展成为重要的有机合成技术。SAA 作 PTC 可使反应在非均相体系中进行 ,能加快反应速率、 提高反应 效率 ,而且 SAA 原料易得、 价格便宜 ,在药物或其中间体的合成中有广泛的应用

  21. 新型表面活性剂 在药物传递系统中的应用

  22. 几种新型表面活性剂 c • Bola型表面活性剂 a b • Gemini表面活性剂 d • 树枝状高分子化合物 (a)  typical amphiphile；(b)  bolaamphiphile； (c)  gemini amphiphile; (d)dendrimer

  23. Bola型表面活性剂 Bola 是南美土著人的一种武器的名称, 其最简单的形式是一根绳的两端各边结一个球。

  24. 1951 年, Fuoss和Edelson 首次出把疏水链两端各连结一个离子基团的分子称为: bola 式电解质”(bolaforn electro lyte, 简写为“bolyte”或“bolion” ) • 对于其中疏水链较长的 bola型化合物, 德国Fuhrhop 教授等首先使用了 bola 两亲化合物(bolaamphiphile)这一术语来表述Fuhrhop 教授在该领域做了开创性的工作 ,并于 2004 年发表了长达 37页的综述。 Fuoss R M, Edels on D. J . Am. Chem. Soc. , 1951, 73 (1) :269- 273 Fuhrhop J H , Bach R. Adv. Supramol . Chem. , 1992 , 2 : 25—63 Fuhrhop J H , Wang T Y. Chem. Rev. , 2004 , 104 : 2901— 2937）

  25. Bola两亲化合物是一类新型的表面活性剂, 近十 多年来引起了科学家们越来越大的兴趣, 其重要原因是它在生物膜模拟方面具有良好的应用前景。虽然两亲分子在溶液中形成的囊泡作为生物膜的最佳模拟体系已广为人知, 但是人工合成囊泡的保存稳定性和热稳定性都还不够理想, 远远比不上生物膜的情形。而通过生物学研究, 人们发现自然界中有一种细菌阿卡菌, 生长在特殊的环境如温泉和海底火山中, 在50℃～ 80℃高温生长旺盛。构成这种细菌细胞膜的主要成分具有20 到40 个碳的类异戊二烯链连接两个极性头的结构, 是一种bola 化合物。

  26. 目前从自然界中直接提取具有 bola 型结构的天然膜还存在一定困难 ,为了得到具有高温稳定性或其他特殊功能的MLM（单层类脂膜）,人们开始有意识地合成bola型表面活性剂。1979 年 ,Kunitake 和 Okahata（Okahata Y, Kunitake T. J . Am. Chem. S oc. , 1979 , 101 (18) :5231— 5234）第一次得到了由bola 型化合物聚集而成的MLM。自此拉开了人工合成和研究 bola 型表面活性剂及其应用的序幕。

  27. Bola型表面活性剂形成的囊泡特点 bola化合物形成囊泡是由封闭的定向排列单分子层组成，其包裹层厚度可以小得多。若bola化合物两端的两个亲水基不同的，就可得到不对称的单分子层囊泡，通常较大的极性头处于囊泡的外表面，较小的极性头处于囊泡的内表面。以上事实引起了许多科学家的注意,并对bola 型表面活性剂进行了深入的研究

  28. Muzzalupo R , Trombino S , Iemma F , et al . C olloids and SurfacesB : Biointer faces , 2005 , 46 (2) : 78— 83 Polar head Polar head Chemical structure of α,ω-hexadecyl-bis-(1-aza-18-crown-6) (Bola C16) (a) and minimization of Bola C16 by Chem3D software (Cambridge-Soft, Cambridge, UK) (b)

  29. 当上述表面活性剂与胆固醇摩尔比为2：1时，所形成的囊泡稳定性最好。当上述表面活性剂与胆固醇摩尔比为2：1时，所形成的囊泡稳定性最好。 2007年Muzzalupo等报道了上述表面活性剂与Span 80 胆固醇以摩尔比为2∶ 3∶ 1 摩尔比混合后形成的囊泡对甘草铵酸的包封率达到40%，不仅可提高甘草铵酸在细胞内的输送量 ,而且还能显著加快其透过皮肤渗入病源的时间 ,安全高效 0.9 % NaCl 溶液中 bola 型两亲化 合物形成的规则球形囊泡 TEM图片

  30. E Confocal laser scanning micrographs showing the Bola-niosomes—NCTC 2544 human keratinocyte cell interaction and the intracellular localization of the labelling compound fluorescein-DHPE as a function of the incubation time: panel a, 3 h; panel b,6 h;panel c,12 h; panel d, 24 h. Photomicrograph of untreated NCTC 2544 human keratinocyte cell (control) achieved in transmission mode (panel e). No significant cellular fluorescence was observed coming from the autofluorescence phenomena caused by the cellular proteins

  31. 2009年Muzzalupo等报道了bola型表面活性剂与Span 80 及胆固醇以摩尔比为(2:5:2）混合后形成的囊泡作为水溶性抗肿瘤药物5-Fu载体的研究。并在囊泡表面修饰了聚乙二醇。 结果表明， bola类脂囊泡对5-Fu的包封率明显高于其它囊泡体系，包封率可达40%；而且PEG在bola类脂囊泡表面的修饰明显增加了囊泡的粒径，而且加入PEG后其包封率进一步增加，可能是因为PEC吸附了一些水溶性的FU分子。 在体实验表明，PEG的引入明显延长了囊泡在血液循环中的时间，而且显延长了药物的释放时间。 24h药物释放60%。

  32. Confocal laser scanning micrographs showing the inter- action between bola-niosomes and MCF-7 breast cancer cells and the intracellular localization of fluorescein-DHPE labelled niosomes as a function of the incubation time:3 h, (c); 24 h, (d). Photomicrograph of un- treated MCF-7 cells (control) achieved in transmission mode (a) and in FITC mode (b). No significant cellular fluorescence, coming from the autofluorescent phenomena due to cellular pro- teins, was observed Bola类脂囊泡明显增加了药物对癌细胞的杀伤能力及靶向作用

  33. 树枝状高分子（Dendrimer） 　树枝状高分子(Dendrimer) 是1985 年由美国Dow 化学公司的Tomilia 博士和South Florida 大学的Newkome 教授几乎同时独立开发的一类三维、高度有序并且可以从分子水平上控制、设计分子的大小、形状、结构和功能基团的新型高分子化合物, 它们高度支化的结构和独特单分散性.

  34. Generations of Dendrimers

  35. Generations of Dendrimers 2nd gen. 5th gen. 4th gen.

  36. Equivalent Sizes with Cells:

  37. Making an AvidimerTM Interior Void Dendrimer dendri (treelike branching) + meros (a part); ~5nm Core Generation Number Surface Groups AvidimerTM dendrimer + ligand + drug (and / or imaging agent) Drugs Ligands

  38. 树状大分子(Dendrimer) 是当前正在蓬勃发展的新型合成高分子。近年来,随着对树枝状大分子各方面研究的不断深入,其许多独特性质引起相关领域普遍关注。由于这类化合物研究的迅猛发展,美国化学文摘从第116 卷起在普通主题索引中新设专项标题(Dendrimic Polymers)。1993 年美国丹佛召开的美国化学会全国会议上和在2002 年北京召开的国际纯粹和应用化学联合会( IUPAC)世界高分子会议上,树枝形大分子被列为五大主题之一

  39. 一种真正意义上的纳米粒子(1-10nm)因而具有广泛的潜在用途.具有亲水性表面基团又具有疏水内层的树枝状高分子,在性质上与胶团相似, 其内层空隙可作为小分子的包容空间

  40. 　树枝形聚合物在药物载体方面的研究进展 树状大分子还表现出了椭圆形和球形的几何结构,具有常规药物载体的几何结构. 再次,因为其独特的结构,它能包埋和以化学键的形式结合药物。药物被其装载后,就像是挂满了果实的果树,而且,随其代数和末端基的增加,药物的包埋量也会增加.

  41. 树形大分子的药物包埋形式 a. 树状大分子利用空腔包裹药物分子 b. 树状大分子利用末端官能团连接生物活性物质 c. 多个树状大分子利用双亲性包埋药物分子

  42. 树枝状聚合物不仅因内部有空腔, 而且其末端基团可通过化学修饰连接于生物活性物质表面,多个树形聚合物分子还可以通过双亲性关系来包埋药物分子. 树形单分子胶束不像聚合物胶束那样分散成自由链段,从而导致突然释放. 这为树形大分子作为药物载体提供了基础. 另外,它是非生物材料,不会诱发病人的免疫反应,没有形成免疫反应的危险。 与目前脂质体药物载体相比,树状分子具有稳定、使用剂量下不存在毒性、对生物活性物质转运效率高等优点。使得它在药物载体应用上成为研究热点之一.

  43. Dendrimers Fighting the Spread of Diseases The dendrimers (blue and red) in VivaGel interact with protein structures (yellow) on the surface of HIV, blocking the interaction of HIV (purple) with healthy human cells (pink) that results in HIV infection. The dendrimer (blue and red) attaches to multiple receptors (pink) on cell membranes or other biological structures such as a virus.

  44. 树枝状高分子作为药物载体的研究现状 为了提高树枝形聚合物的生物相容性和溶解性,C. Kojima 等人在PAMAM 树形大分子的表面接枝上PEG,在适当的条件下释放了阿霉素和甲氨蝶呤,同时加强了载体的生物相容性,结果表明随着PEG链长和PAMAM 代数的增加,会加强它的载药能力。 Kojima C , Kono K, Maruyama K, et al . Synthesis of Polyamidoamine Dendrimers Having Poly(ethylene glycol) Grafts and Their Ability To Encapsulate Anticancer Drugs[J ] . Bioconjug Chem , 2000 , 11(6) : 910～917.

  45. 树枝状高分子作为药物载体的研究现状 Milhem 等人将树状大分子应用为脂溶、弱酸性药物布洛芬的增溶剂,发现比传统的增溶剂SDS具有更大增溶效果。 Rangaramanujam M. Kannan 等人在PAMAM 树形大分子上连接了布洛.经过FTIR 和NMR 分析认为布洛芬与PAMAM 形成了复合体,该复合体在去离子水和甲醇中是稳定的,而且布洛芬复合体中的释放速率明显低于单纯的布洛芬药物的释放速率。 Milhem O M , Myles C , Mckeown N B , et al . Polyamidoamine Starburst dendrimers as solubility enhancers[J ] . International Journal of Pharmaceutics, 2000 , 197 : 239～241. Parag Kolhe , Ekta Misra , Rangaramanujam M Kannan , et al . Drug complexation , in vitro release and cellular entry of dendrimers and hyperbranched polymers [J ] . International Journal of Pharmaceutics , 2003 , 259 : 143～160.

  46. Patri 等人在FITC(荧光素) 标记的PAMAM 树形大分子的表面连接了anti-PSMA (prostate-specific membrane antigen) 抗体对前列腺癌的靶向行为, 与无受体控制相比较,免疫活性明显减小。 Ruedeekorn Wiwattan 等人研究了树形大分子连接的5-氨基水杨酸(5-ASA) 在结肠部位的释放,在37 ℃下,5-ASA 在24 h 内,在鼠盲肠部位释放了总剂量的57. 0 % ,而商品药物在6 h 内就会释放药物总剂量的80. 2 % ,而且在胃液中没有5-ASA 被检测到. 该研究表明,PAMAM 树形聚合物可以成为结肠部位的靶向释放体系. Patri A K, Thomas T , Baker J R , et al . Biological applications of dendrimers. [J ] .Polym Mater Sci Eng , 2002 , 86 :130～133. Ruedeekorn Wiwattanapatapee , Luelak Lomlim , Krisanee Saramunee. Dendrimers conjugates for colonic delivery of 52 aminosalicylic acid [J ] . J Controlled Release , 2003 , 88 : 1～9.

  47. Gillies 等人将5-FU包埋于PAMAM树形大分子中，并考察了其对肿瘤的杀伤能力及接枝PEG前后对肿瘤细胞的靶向作用，结果表明，该复合体系对肿瘤细胞靶向作用显著增强，并且延长了药物在血液循环中的作用时间。Tekade等开发研究树形大分子作为双重药物传输系统的研究. Gillies E.R. and Fréchet J.M.J, “Dendrimers and dendritic polymers in drug delivery” Drug Discovery Today, 10, 35-43, 2005 Tekade, Rakesh Kumar1 et al. Exploring dendrimer towards dual drug delivery: pH responsive simultaneous drug-release kinetics Journal of Microencapsulation, Volume 26, Number 4, June 2009 , pp. 287-296(10)

  48. Gemini表面活性剂 Gemini在天文学中是“双子星座 ” 的意思，Gemini表面活性剂是两个传统的表面活性剂分子 ,通过殊的连接基团 ,以化学键方式连接成一种新型表面活性剂 ,一个分子结构中含有两个亲水基团及两个亲油链 ,故又称孪型表面活性剂或二聚表面活性剂 ( dimeric surfactant)。

  49. 2004年首次合成了双酯类双子表面活性剂 m—s—m’

  50. Gemini表面活性剂因此被誉为 “新一代的表面活性剂具有高表面活性、极低CMC值等基本特征，较高的生物安全性 有人利用 Gemini 表面活性剂胶束的超强增溶能力 ,通过电动毛细管色谱将 17 种麦角碱混合物完全分离开来,而这是对应单链表面活性剂所无法达到的.利用 Gemini 表面活性剂胶束的增溶超滤性能 ,不仅可以除去低分子有机物 ,还可分离水中的多金属离子

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