ED transplantation

1. ED transplantation Mme G 65 ans poids 86kg, taille 1m54 Adressée pour asthénie et insuffisance rénale d’aggravation progressive avec créatinine 450µmol/l => IRC stade V.

2. Mme F. Claudine 65 ans ATCD familiaux: mère Diabète I, HTA et insuffisance rénale père dyslipidémie DCD à 45 ans mort subite

3. Mme F. Claudine 65 ans ATCD personnels: HTA depuis 10 ans ttt cozaar, lasilix, amlor 2 grossesses PTH de hanche gauche ttt par diclofenac (AINS) régulièrement diabète ttt par insuline

4. Mme F. Claudine 65 ans Arrive au stade 5 de sa pathologie rénale d’origine diabètique, elle n’est pas encore dialysée Elle voudrait qu’on lui parle de possibilité de transplantation rénale, chez elle. Est-ce possible?

5. Mme G Risques Bénéfices Est-ce possible? Place du donneur vivant

6. Mme F. Claudine 65 ans • Risques • BMI: • opératoire • métabolique (aggravation du diabète) • Vasculaire: Mort subite chez le père, autres risques cv • Ac antiHLA ? risque de rejet • Age • Risque de cancer > • Morbidité > • Bénéfices: • Survie > HD • Qualité de vie > • Bon état général • Volonté

7. Mme F. Claudine 65 ans Est-ce possible? indication? Recherche des contre indications

8. Mme F. Claudine 65 ans Est-ce possible? indication? Recherche des contre indications Bilan cardiovasculaire: Cœur, MI, carotide Bilan cancer Tdm abdo GYNECO Crp RP

9. Cas clinique n°1 Mr G. 57 ans Est-ce possible? indication? Recherche des contre indications Bilan cardiovasculaire: Bilan cancer Bilan virologique Vih Hvb Hvc

10. Cas clinique Est-ce possible? indication? Recherche des contre indications Bilan cardiovasculaire: Bilan cancer Bilan virologique Bilan infectieux bactérien Bilan général

11. Transplantation rénale: receveur • indication : • IRC terminale • recherche des CI par bilan prétransplatation : • CI absolu : • cancer évolutif, • vih stade maladie, • I cardiaque irréductible (double greffe ?), • maladie vasculaire extensive, • psychiatrique grave

12. Transplantation rénale: receveur • indication : • IRC terminale • recherche des CI par bilan prétransplatation • Ci relative ou temporelle : • obésité, • infection chronique et aiguë, • glomérulonéphrite en activité, • éthylisme, toxico, • cardiopathie ischémique en cours de traitement

13. Mme F. Claudine 65 ans Est-ce possible? Donc toujours oui à priori+++ Surtout pour les diabétiques Survie meilleure en transplantation qu’en dialyse

14. Quelle greffe lui proposer?

15. Quelle greffe lui proposer? Greffe préemptive: avant la dialyse, avantage très important sur la morbo-mortalité, surtout pour les diabètiques

16. Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans Quelle greffe lui proposer? Greffe préemptive: avant la dialyse, avantage très important sur la morbo-mortalité, surtout pour les diabètiques Greffe donneur vivant: toujours évoquer ce choix, meilleures survie et fonction du greffon qui??

17. Mme F. Claudine 65 ans Quelle greffe lui proposer? Greffe donneur vivant: loi bioéthique 08/04

18. Art. L. 1231-1. Loi bioéthique août 2004 • Le prélèvement d'organes sur une personne vivante, • qui en fait le don, ne peut être opéré que dans l'intérêt thérapeutique direct d'un receveur. • Le donneur Majeur, informé, consentant doit avoir la qualité de père ou mère du receveur. • Par dérogation au premier alinéa, peuvent être autorisés à se prêter à un prélèvement d'organe dans l'intérêt thérapeutique direct d'un receveur • son conjoint, • ses frères ou soeurs, ses fils ou filles, • ses grands-parents, • ses oncles ou tantes, ses cousins germains et cousines germaines ainsi que le conjoint de son père ou de sa mère. • Le donneur peut également être toute personne apportant la preuve d'une vie commune d'au moins deux ans avec le receveur.

19. Mme F. Claudine 65 ans Quelle greffe lui proposer? Greffe donneur vivant: loi bioéthique 08/04 Majeur, informé, consentant Consentement vérifié par comité d’experts et président du Tribunal de Grande instance Après un bilan complet

20. Mme F. Claudine 65 ans Quelle greffe lui proposer? Greffe préemptive Greffe donneur vivant Greffe donneur cadavérique

21. Cas clinique Greffe donneur cadavérique, elle s’inquiète alors de savoir comment on va lui attribuer le greffon?

22. Cas clinique Greffe donneur cadavérique, règle d’attribution Inscription sur la liste nationale d’attente de l’Agence de la Biomédecine Priorité nationale: Patient menacé de mort à court terme Patient hyperimmunisé (ayant développé de Ac>80%), difficile à greffé Enfants<16 ans Aucune incompatibilité HLA avec le receveur

23. Cas clinique Greffe donneur cadavérique, règle d’attribution Inscription sur la liste nationale d’attente de l’Agence de la Biomédecine Priorité nationale Score fonction ( durée d’attente, compatilibité HLA, appariement de l’âge…) Priorité régionale: attribution d’un greffon issu de l’interrégion après demande au comité d’experts: difficulté d’accès à la transplantation…

24. Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans Quelle greffe lui proposer? Greffe préemptive Greffe donneur vivant Greffe donneur cadavérique Greffe rein pancréas si diabète de type I avec peptide C effondré

25. Mme F. Claudine 65 ans Mme G et son mari aimerait qu’une greffe entre conjoint soit réalisée. Elle a eu 2 grossesses, quelle sont les contre-indications absolues à cette transplantation ?

26. Mme F. Claudine 65 ans Mme G et son mari aimerait qu’une greffe entre conjoint soit réalisée. Elle a eu 2 grossesses, quelle est la contre indication absolue à cette transplantation ? Incompatibilité ABO (?) La présence d’Ac anti HLA dirigé contre les Ag du mari qui sont fréquement développés après une grossesse. Détectés par la réalisation d’un cross match cross match: réaction du serum (Ac) de Mme G avec les cellules (GB) de son mari.

27. Rejet hyper aigu Rapide: dans les heures qui suivent la transplantation Réponse humorale : Anitcops préformés (grossesse, transfusion, transplantation antérieur) dirigé contre les Ag du H.L.A. classe I, ou anti ABO Endothélium + Complément + Afflux de PN et Plaquelles Infarctus du greffon

28. Mme F. Claudine 65 ans Mme G et son mari aimerait qu’une greffe entre conjoint soit réalisée. Elle a eu 2 grossesses, quelle est la contre indication absolue à cette transplantation ? Incompatibilité ABO (?) Ac anti HLA iridgé contre les Ag du mari Risque pour la santé du donneur Risque de transmission de maladie chez le receveur

29. Mme F. Claudine 65 ans Greffe à partir de donneur vivant est décidé Traitement immunosuppresseur proposer?

30. Mme F. Claudine 65 ans Induction ? • Risques • Age • Risque de cancer > avec l’âge • Risque de primo-infection CMV (sérologie négative) • Bénéfices: • Moins de rejet aigu • Utilisation de moindre des autres traitements IS (corticoïde, inhibiteurs des anticalcineurines

31. Mme F. Claudine 65 ans Corticoïdes • Risques • BMI • Risque accru de diabète • Risque d’infection opératoire • Risque d’ostéoporose, HTA • Bénéfices: • Moins de rejet aigu • Patient à risque immunologique

32. Mme F. Claudine 65 ans Anticalcineurine: cyclosporine / tacrolimus • Risques • BMI, risque accru de diabète/ tacrolimus • Risque d’HTA (les 2) • Risque d’infection (CMV, BK virus) • Bénéfices: • Moins de rejet aigu avec tacrolimus • Patient à risque immunologique • Moins d’hyperpilosité

33. Mme F. Claudine 65 ans Anticalcineurine ou inhibiteur de mTOR • Bénéfices: • BMI, moins de diabète (?) avec ITOR • Risque d’HTA moindre avec ITOR • Risque d’infection et de cancer moindre avec ITOR • Pas de toxicité rénale • Risques • Plus de rejet aigu • Risque de complication de cicatrisation après transplantation

34. Mme F. Claudine 65 ans Antimétabolite: mycofénolate Myfortic ou Cellcept • Bénéfices: • Moins de trouble digestif avec myfortic • Risques • Pas de dosage possible avec myfortic

35. Mme F. Claudine 65 ans, traitement immunosuppresseur Induction: oui, Ac antiCD25 • Corticoïdes: oui, arrêt à 3 mois, 250mg puis 1mg/kg 10j puis 0.5mg/kg et décroissance • Cyclosporine puis ITOR si pas de rejet à 3 mois • Cellcept avec dose ajustée à AUC

36. Cas clinique La transplantation donneur vivant est réalisé avec le rein de son mari. Le traitement immunosuppresseur comporte de la cyclosporine des corticoides du mycofénolate mofétil et un traitement d’induction par Ac antiIL2Recepteur.

37. Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans Le traitement immunosuppresseur comporte cyclosporine, corticoides, mycofénolate, et des Ac antiIL2R. A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments? Cyclosporine: inhibition de la transcription de cytokines et blocage du passage de la phase G0 à G1 du cycle cellulaire du lymphocyte

38. Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments? Corticoides: inhibition de la transcription de cytokines et blocage du passage de la phase G0 à G1 inflammation

39. Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments? mycophenolate: Réduction de la prolifération lymphocytaire par inhibition de la synthèse des purines

40. Cas clinique n°1 Mme G. 57 ans A quel niveau sur le lymphocyte agissent ces médicaments? Ac antiIL2 Recepteur: Inhibition de l’action des cytokines (IL2), inhibition du passage en phase S du cycle cellulaire

41. Rejet aigu La reconnaissance de l ’Ag L ’activation lymphocytaire : 2 signaux La prolifération lymphocytaire : 2 signaux Infiltration de l ’organe greffé : rolling, adhésion, migration

42. CPA CD4 CMH/Ag PTK TCR/CD3 LY CD4 1. La reconnaissance de l ’Ag immunosuppresseurs - Action sur la reconnaissance de l ’Ag Molécules d ’adhésion • Ac polyclonaux • Thymoglobuline • Antilymphocytaire

43. Signal 1 calcineurine Signal 2 CD28 MAP k Signal 3 Signal 4 S G1 • Signal 1 • Ciclosporine • Tacrolimus • Signal 2 • Anti CD 40-L • CTLA4-Ig • Stéroïdes Rejet aigu de greffe • Signal 3 • Sirolimus • Anti IL-2R • Signal 4 • Azathioprine • MMF

44. PLC1 Ca++ intracellulaire I-B NF-B IL-2 et CD25 Milieu extracellulaire 2. Activation lymphocytaire Signal 1 et Signal 2: Synthèse Interleukine 2 (mais non interleukine 15) Expression de la chaîne  du récepteur de l’interleukine 2 (CD 25) Ag CMH TCRCD3 Ca++ CD28 ? p21 ras PI3K Voie dépendante du calcium raf 1 MKK ? DAG ERK1,2 JnK PKC NFB NFAT-P NFAT fos Noyau jun Gène IL-2 AP-1 NFAT NF-B OCT-1

45. 3. La prolifération lymphocytaire : 2 signaux • signal 3 : • IL2/IL2R • activation PI3K et mTOR G1 => S • signal 4 : • synthèse de l ’ADN synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques

46. 3. Prolifération lymphocytaire : Signal 3 : signal de progression du cycle cellulaire IL2 IL15 Bcl2 • Initiation de traduction ARNm => Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire • Activation de facteur de transcription E2F de l ’ADN

47. 3. Prolifération lymphocytaire : Signal 4 : mitose et prolifération clonale Nécessite la synthèse d’acides nucléiques à partir de bases puriques ou pyrimidiques rôle de la ionosine phosphate deshydrogénase dans la synthèse de novo des purines, seule voie de synthèse pour le lymphocyte T

48. Mme F. Claudine 65 ans Quels complications principales doit craindre Mme G durant la première année?

49. Mme F. Claudine 65 ans Quels complications principales doit craindre Mme G durant la première année? complications liés au prélèvement: minimisé / donneur vivant complications chirurgicales: Thrombose artérielle ou veineuse Lymphocèle Fistule urinaire Hématome et abcès de paroi

50. Fosse illiaque Extrapéritonéal