Farmacología.

1. Universidad Asociación Privada San Juan Bautista Facultad de Ciencias de la Salud Escuela Académico Profesional de Medicina Farmacología. Ciclo : V Tema : Colinérgicos y anticolinérgicos Docente : Dr. Raúl Sotelo Casimiro : Dr. Marco Lara Silva Semestre : 2012 - II

2. Sistema Parasimpático Ligando Acetilcolina ( colinérgicos ) Nicotínico ( Ligado a canal iónico ) Sinapsis Receptor Muscarínico ( Ligado a proteína G ) Enzima Colinesterasa ACETILCOLINA CH3 O CH3 CH3 C O CH2 CH2 N+ CH3 Ester Nitrógeno cuaternario

5. TRANSMISIÓN COLINÉRGICA

6. Receptor Colinèrgico Enlace iónico con la colina NH2 Asp M1 M2 1 2 3 4 5 6 7 M M3 M4 M5 COOH No atraviesa barrera HE N. cuaternario Afinidad por Si atraviesa barrera HE N. terciario NH2 Asp 1 2 3 4 5 6 7 COOH

7. Saco del acilo Sitio de la Colina Sitio Aniónico Colinesterasa Serina Oxidrilo Triada Catalítica Histidina Imidazol Carboxilado Glutamato Hidrolasa Centro activo Intermedio Periféricos Ubicada en la membrana postsinaptica Hidroliza a la Ach en menos de un milisegundo Acetilcolinesterasa Evita activación seriada de receptores vecinos Llamada también “seudocolinesterasa” Butirilcolinesterasa Elaborada en el hígado y presente en el plasma Hidroliza esteres ingeridos de origen vegetal

8. Receptor Nicotínico α β γ δ ε • Proteína con 5 subunidades : γ ε α1 α1 α1 α1 NM Heterómero Marcado δ δ β β β2 β4 α2 α4 Heterómero Discreto α2 α4 N NNP β2 β4 β2 β4 α9 α7 α9 α7 α9 α7 Homomero NNC α9 α7 α9 α7

9. Receptores Nicotínicos

10. Mecanismos de Acción NM Activa canales de Na y/o Ca N NNP NNC α Inhibe ciclasa de adenililo C Gi M2 βγ Activa canales de K M4 Go Activa canales L de Ca M M1 IP3 M3 Gq Activa fosfolipasa C DAG M5

11. Efectos Muscarìnicos Ganglios autónomos Despolarización M1 Sistema nervioso central No definido Inotropismo Negativo M2 Corazón Cronotropismo negativo Dromotropismo negativo Músculo liso gastrointestinal Contracción Músculo liso genitourinario Contracción M3 Músculo liso bronquial Contracción Músculo liso vascular Relajación Glándula exocrina Fluidez

12. Efectos Nicotínicos Músculo estriado Contracción NM Neurona postganglionar Despolarización Despolarización NNP Neurona bulbo raquídeo Glándula Suprarrenal Secreción de catecolamina Medula espinal Modula liberación de NT NNC Cerebro Modula liberación de NT

13. Agonista Muscarínico N - Cuaternario Muscarina M Natural Arecolina M > N N - Terciario Pilocarpina M3> M2 Metacolina M2> M3 > N Carbacol M3> N Ester de Colina Betanecol M3 Cevimelina M3

14. Uso Clínico de Agonista Muscarínico Post radiación Xerostomía Síndrome Sjögren Pilocarpina Ángulo abierto Glaucoma Ángulo estrecho Gástrica Post operatorio Intestinal Vesical Betanecol Paresia Post parto Vesical Miógena Neurógena

15. Fármacos Agonistas Colinérgicos • Clasificación • Colinérgicos de Acción Directa • ACCION . Actúan en receptores colinérgicos • Acetilcolina • Carbacol • Betanecol • Pilocarpina • Colinérgicos de Acción Indirecta • ACCION : Inhiben Enzima Acetilcolinesterasa • Fisostigmina • Neostigmina • Piridotigmina • Insecticidas Órgano fosforados

16. Agonistas colinérgicos CARDIOVASCULAR Producen • Vasodilatación • Disminución de la frecuencia cardíaca • Efecto cronotropo - • Disminución de la velocidad de conducción, tanto SA como AV • Efecto dromotropo - • Disminución de la fuerza de contracción • Efecto inotropo -

17. Agonistas colinérgicos • DIGESTIVO. Aumento de • tono, • contractilidad • actividad secretora. • lagrimales, traqueo-bronquiales, salivares, digestivas, sudoríparas… • URINARIO. Aumentan el • tono vesical • por contracción del músculo pubo-vesical, a través de una estimulación sacra. • presión de micción, • relaja los músculos del trígono y del esfínter externo

18. Agonistas colinérgicos • RESPIRATORIO. Aumentan • secreciones bronquiales y • producen bronco-constricción • OCULAR. • contracción del músculo ciliar • que es el responsable de la acomodación y facilita el flujo del humor acuoso a través de la estructura trabecular y su eliminación por el conducto de Sclemn • Contracción del iris, • MIOSIS importante.

19. ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

20. Componentes de aminas antagonistas CH3 CH3 N N O OH OH Tropina Escopina COOH – CH – CH2OH Ac. trópico Ac α fenil β hidroxipropionico

21. aminas terciarias anticolinergicos CH3 CH3 N N O O O Atropina CO – CH – CH2OH CO – CH – CH2OH Escopolamina (hioscina)

22. aminas cuaternarias anticolinergicos CH3 CH3 CH3 N+ N+ O O O N-metil Atropina CO – CH – CH2OH2 CO – CH – CH2OH2 Br C4H8 N-butil bromuro de Escopolamina

23. Antagonistas Muscarínicos • Alcaloides naturales –aminas terciarias • Atropina, Escopolamina • Derivados semi-sintéticos • Homatropina, metescopolamina, butil bromuro de hioscina • Derivados sintéticos, aminas… • Terciarias: Tropicamida • Cuaternarias: Ipratropio, Tiotropio • Selectividad parcial • Pirenzepina y Tolterodina

24. Antagonista Muscarínico Atropina Natural N - Terciario Escopolamina Ipatropio N - Cuaternario Tiopropio Oxitropio Homatropina Semisintético Tropicamida Benztropina Trihexifenidilo N - Terciario Diciclomina Flavoxato Oxibutinina Tolterodina Pirenzepina Sintético Telenzepina

25. Anticolinesterasa Edrofonio Inhibidor no Covalente Tacrina Donepezilo Fisostigmina Neostigmina Piridostigmina Inhibidor Carbamato Rivastigmina Decametonio Insecticida Inhibidor Organofosforado Insecticida

26. Uso Clínico de Antagonista Muscarínico Homatropina Oftalmología Tropicamida Benztropina Extrapiramidalismo Trimexifenidilo Diciclomina Tubo Digestivo Vías Biliares Flavoxato Antiespasmódico Uréter Oxibutinina Útero Tolterodina Pirenzepina Bronquitis Obstructiva Crónica Telenzepina

27. Atropina

29. Antagonistas Muscarínicos: SNC • Atropina es estimulante y alucinógena • Escopolamina es sedante, produce somnolencia y fatiga y disminuye la fase REM del sueño. • Puede producir estados eufóricos, bastantes episodios de amnesia y en ocasiones reacciones de despersonalización. • Prevención cinetosis y emésis. • parche sobre la zona retroauricular, consiguiendo una liberación (y absorción) retardada por lo que se mantiene su efecto durante casi 24 horas. • Tratamiento de síntomas extrapiramidales • Fármacos antiparkinsonianos • Curiosamente, algunos de los nuevos antipsicóticos (Clozapina, Olanzapina) tienen un marcado efecto anticolinérgico

30. Antagonistas Muscarínicos:Ojo • MIDRIASIS, • por bloqueo (relajación) del iris (con la correspondiente fotofobia) Hasta 7-10 días • CICLOPLEJIA • por bloqueo (relajación) del músculo ciliar, con lo que se impide la acomodación (se mantiene la visión lejana, pero la cercana es muy borrosa). • Aumenta la PIO en pacientes con Glaucoma de ángulo estrecho (aunque en el glaucoma de ángulo abierto el efecto es mucho menor).

31. Antagonistas Muscarínicos: CV • Atropina: Taquicardia marcada, sin aumento de la PA o el Gasto Cardíaco. • A dosis terapéuticas (2 mg IM en un adulto joven) la frecuencia cardíaca aumenta en 35-40 latidos por minuto en reposo. • Efecto dependiente del tono vagal (niños, ancianos, shock, Infarto) • Nodo AV, disminuye el período refractario y el grado de bloqueo. (intoxicación digitálica). • Sistema vascular sin efecto manifiesto. • Dosis tóxicas • Piel seca y caliente (sin sudor) • Tª 41- 42º • Vasodilatación compensadora

32. Antagonistas Muscarínicos: Digestivo • Disminuye la secreción gástrica • Efecto anti espasmódico sobre el músculo liso. Disminuye… • el tono, • la amplitud y • la frecuencia de peristaltismo

33. Antagonistas Muscarínicos: Respiratorio • Atropina: reduce las secreciones traqueo-bronquiales durante la inducción anestésica • Broncodilatación por inhibición del tono parasimpático (vagal) y una disminución de las secreciones. • Efecto más importante cuanto más intenso sea el tono vagal • Menos en Asma, Más en EPOC • Ipratropio y el Tiotropio. • aminas cuaternarias (se absorben muy poco). • Administración en AEROSOL • Efecto inhibidor mínimo sobre la eliminación mucociliar

34. Antagonistas Muscarínicos: Fármacos disponibles • Atropina • que cumple un papel muy importante en las unidades de Coronarias y Medicina Intensiva, Anestesia y el tratamiento de intoxicaciones por órgano-fosforados • Escopolamina • junto a la Homatropina, el Ciclopentolato y la Tropicamida se utilizan preferentemente en oftalmología. • Ipratropio y Tiotropio • se usan frecuentemente en el tratamiento de la EPOC. • Trihexifenidilo • coadyuvante en el Parkinson. • Flavoxato, Tolterodina y Oxibutinina • ocasionalmente como antiespasmódicos urinarios.

35. Intoxicaciones muscarínicas • Hongos • Amanita Muscaria • Amanita Phalloides • Insecticidas Órgano-fosforados • Gas nervioso (NBQ)

36. Usos Clínicos • Pre-anestesico • Broncoespasmo • Ulcera péptica • Enuresis • En Oftalmología • Intoxicación por Órgano fosforados • Bradicardia

37. Bloqueador Neuromuscular Agonista Nicotínico Succinilcolina Tubocurarina Atracurio Doxacurio Mivacurio Pancuronio Antagonista Nicotínico Pipecuronio Rapacuronio Rocuronio Vecuronio

38. La carrera aún continúa, NO TE DESANIMES!!