人乳头瘤病毒 ( HPV, Human Papillomavirus ) 与子宫颈癌 HPV infection and HPV vaccine ， HPV-DNA testing

1. 人乳头瘤病毒( HPV,Human Papillomavirus )与子宫颈癌HPV infection and HPV vaccine ，HPV-DNA testing 深圳市妇幼保健院 刘植华

2. Developing 60% 4 m Developed 40% 2.7 m Sources: WHO 2005, GLOBOCAN 2002, UICC 2003 前 言 • 发展中国家,癌症是主要的健康杀手 Cancer Deaths, 2002 Total = 6.7 m Worldwide Cancer = 11.5% of death HIV + TB + Malaria = 10.5%

3. 前 言 • 癌症发病率在不断上升

4. 前 言 • 子宫颈癌是发展中国家排列前位的癌症 Sources: GLOBOCAN 2002, Kamangar et al: JCO 2006

5. HPV感染与子宫颈癌发生

6. 病因学研究概况 • 1800’s: 与性行为相关 • 1960’s-80’s: 感染因子 (HSV-2) • 1980’s-90’s: 发现HPV与子宫颈癌有关 • 1990’s-: HPV被确认为子宫颈癌的主要病因 - 99.7%的子宫颈癌都可检测到高危型HPV DNA - 持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250 - 归因危险百分比(ARP)超过 90% - 没有HPV感染，宫颈癌的发生几率几乎为零

7. 中国子宫颈癌HPV型别分布多中心研究结果 1,244宫颈标本中，SCC、CIN2和CIN3 HPV感染率都超过了97%。 *27例SCC病例没有FIGO分期数据

8. 波特兰凯撒医疗中心数据： HPV预测宫颈癌和癌前病变——无HPV感染，风险将非常低 Sherman et al. (JNCI, 2003) 发生率 (/10万) 1 追踪时间（年）

9. HPV与子宫颈癌的关系 “几乎所有宫颈癌患者的病理样本中均能找到HPV病毒，从而印证了HPV是宫颈癌的主要原因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一个病因明确的癌症。” Jan M. Walboomers教授

10. 以HPV感染为主要病因在各种癌症中所占的比例 HPV病毒与多种疾病相关 宫颈 咽 肛门 口腔 喉 HPV 总病 外阴 例数 感染例数 阴茎 200,000 400,000 500,000 0 300,000 100,000 每年病例数

11. HPV及其有关疾病 • HPV: Human Papillomavirus • 100 different types infecting different skin types • Not encapsulated - double strand DNA virus infects any SKIN cell • Stays local to the skin infection • Transmission by SKIN to SKIN contact From DM Harper 2005

12. 人乳头瘤病毒 • 微小的病毒：嗜上皮性 • 无包膜的20面体对称的核壳病毒 • 表面有72个壳微粒 • 病毒颗粒由单拷贝DNA和蛋白质组成 • 基因结构为双股环状DNA HPV 的型别与确定 • 不能体外培养 • 椐核酸序列确定型别>10% 序列变异 = 新型别 2-10% = 亚型, <2% = 变异 • 由已知的核酸序列确定型别 与种系无关 • 近200种基因型

13. HPV的种系发生 18, 39, 45, 59, 68, 70, 85 • HPV感染人类的部位主要有 • 皮肤:角化鳞状上皮 • 粘膜:非角化鳞状上皮 • 感染粘膜约40种型别 - 低危型: 6,11,40,42,43,44 - 高危型: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68； • 多种型别混合感染超过30% 16, 31, 33. 35. 52, 58, 67

14. E6 LCR E7 E1 L1 E2 L2 E4 E5 HPV基因结构示意图 长控制区 早期转录基因区: E6、E7基因 E6、E7蛋白 晚期转录基因区: 病毒壳粒的蛋白质

15. HPV感染与子宫颈癌自然史 • Frazer IH. Nature reviews: Immunology. 2004;4:46-54

16. HPV感染与子宫颈癌自然史

17. HPV感染与子宫颈癌自然史 HPV DNA存在形式： • 游离形式： “游离基因” • 病毒DNA位于宿主染色体之外 • 侵犯鳞状上皮底层细胞 • 呈低度复制状态 ------在良性病变、CIN I 中主要以游离形式存在 • 整合形式：病毒基因整合到宿主细胞的DNA中,引起癌变 • 侵犯鳞状上皮由底层向中表层细胞 • 在CINIII、宫颈癌中以整合形式为主 -------- HPV16 /18在宫颈癌以整合为主 （Herrington CS ，1991）

18. Episomal Multiple HPV virions per cell nucleus Not integrated with human DNA Histology of a low-grade lesion (warty protuberance)

19. 游离形式和 整合形式HPV的作用 游离 整合 将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物 8 周 L1 L2 蛋白形成，病毒重组 病毒 DNA 继续快速复制 6 周 早期基因表达 E6/E7 4 Week 早期基因表达 E4/E5 HPV 从基底细胞到表层细胞l HPV 感染 CIN 2/3

20. E6、E7引发宫颈癌的机理 当你下载一个精彩的游戏或者一部电影时,通常会不小心染上电脑病毒------有些基因也是如此 E6 gene product binds p53 E7 gene product binds pRb Genetic Repair Minor DNA damage E6+E7 G2 G1 GO P53 and pRB “All clear signals” S M Growth signal GO Cell cycle progression E6+E7 Major DNA damage Apoptosis