הגישה לאנמיה

1. ד"ר שרית הוכברג- קליין הגישה לאנמיה

2. מקרה 1 • בת 34, בריאה בד"כ. • פונה אליכם עקב בדיקת דם שגרתית שבוצעה במסגרת קבלה לעבודה. • HB- 10.3 • אילו נתונים חסרים לכם?

3. דבר ראשון- סימפטומטי? • אנמיה סימפטומטית- דהיינו- עייפות מתגברת, כאבים בחזה, קוצר נשימה, דפיקות לב- דורשת טיפול עוד לפני הגעה לאבחנה מבחינת האתיולוגיה. • חולים עם מחלת לב איסכמית- בעבר היה מקובל לטפל עם המוגלובין פחות מ-10. כיום-הסף הולך ויורד, רצוי המוגלובין מעל 9. • ללא מחלת לב איסכמית- תלוי סימפטומים, בד"כ לא יהיו סימפטומים עם מעל 7-8. ללא סימפטומים ניתן עירוי בהמוגלובין פחות מ-6.

4. אנמיה שמתפתחת בהדרגה- זמן הסתגלות. עליה הדרגתית בתפוקת הלב, עליה ברמת 23DPG בתאים- שחרור חמצן לרקמות ביתר קלות. • מנת דם אחת- צפויה להעלות המוגלובין ב-1 גרם לדציליטר, המטוקריט ב-3%. זאת לאחר כ-24 שעות (עליה בנפח, הסתגלות וירידה בנפח). • סביב ניתוחים, דימומים חריפים- אובדן עד 10% מנפח הדם- לא צריך לטפל. עד 20%- קריסטלואידים. מעל 20-25%- דם בנוסף לנוזלים.

5. MCV נמוך (<80) IDA תלסמיה מחלה כרונית אנמיה סידרובלסטית הרעלת עופרת

6. MCV תקין (80-99) • דימום אקוטי • מחלה כרונית • מחלת כליות • חסר מוקדם של ברזל, פולאט, ויטמין B12 • DIMORPHICANEMIA (חסר ברזל ופולאט...) • מחלת כבד • MDS • אנמיה המוליטית ללא פיצוי • אנמיה חרמשית

7. MCV גבוה (>100) • אנמיה אפלסטית • מחלת כבד • כמותרפיה, אנטיויראליים, אלכוהול • חסר פולאט, ויטמין B12 • MDS • אנמיה המוליטית • היפותירואידיזם

8. אז איך נבדיל? • קליניקה של החולה (רקע, תלונות, תזמון) • בדיקה גופנית. • מדדים נוספים במעבדה- MCV, HB, HCT, RBC, RDW, RETIC. אנמיה מבודדת? • משטח דם • בדיקות עזר נוספות (US, BM, בדיקות דם ספציפיות) • שכיח- MCV מתחת ל-70- IDA, מעל 120- פולאט, B12

9. אנמיה של חסר ברזל • שלבים: • Iron depletion- ירידה בברזל במאגרים ללא פגיעה בברזל הפונקציונאלי. • Iron deficient erythropoiesis- הגבלה בייצור ההמוגלובין עקב פגיעה גם בברזל הזמין. • IDA- אנמיה ברורה.

10. בכל יום סופגים 1-1.5 מ"ג מתוך 10-20 מ"ג בדיאטה. ספיגה באנטרוציטים, רצפטור DMT1. • ברזל nonheme הוא ferric, צריך להפוך ל-ferrous לפני ספיגה. • מנגנון ספיגת heme iron אינו ידוע.

11. צריכת הברזל צריכה להספיק לגדילה והתפתחות, תמיכה בהריון, כיסוי אובדן אובליגטורי יומי. • אובדן פיזיולוגי- שתן, מרה, זיעה. SHEDDING של תאים במעי, מע' השתן, עור. וסת, הריון. גברים- 1 מ"ג ביום, נשים בגיל הפוריות- 1.5 מ"ג ביום. • הסיבה השכיחה ביותר ל-IDA- דימום. • גברים ונשים פוסטמנופאוזליות- לרוב אובדן דם ב-GIT- גידול, גסטריטיטיס- אטרופית, AI, ה.פילורי, NAIDS, סטרואידים. צליאק. בעולם- זיהום עם hookworm הסיבה השכיחה לדימום GIT.

12. בגיל הפוריות- וסת. • הריון- מקביל לאובדן נטו של 1200-1500 מ"ל דם. הנקה- מצריך הכנסה של 0.5-1 מ"ג ברזל ליום. • פגים- צריכה גדולה מאספקה- גדילה מהירה יותר לאחר הלידה. • תינוקות המקבלים חלב פרה- מעט ברזל וכן דימום GIT. • PPI בחולים הסובלים מכיב- ירידה בספיגת הברזל.

13. IRIDA- iron refractory iron deficiency anemia מחלה תורשתית אוטוזומאלית רצסיבית . רמות גבוהות של הפסידיןמשנית למוטציות בגן המקדד ל-TMPRSS6 (תפקידו לדכא רמת הפסידין).

14. משק הברזל • רוב הברזל נמצא בתאים האריתרואידים אך גם ביתר התאים. אובדן כל יום של פחות מ-0.05% מהברזל הכלל גופי. מיחזור אפקטיבי- RBCS זקנים עוברים פאגוציטוזיס ע"י מאקרופאגים בטחול, מח העצם ובכבד. ברובו מוחזר למח העצם, היתר נותר בהפטוציטיםובמאקרופאגים. • על מנת שהברזל יוכל לצאת מהמאקרופאגים ומתאי הכבד ולהגיע למח העצם- הוא עובר דרך תעלה בשם פרופורטין. • הפסידן הוא חלבון המיוצר בכבד, גורם לאינטרנליזציהודגרדציה של הפרופורטיןוכך לא מאפשר מעבר ברזל לפלסמה.

15. תהליך דומה מתרחש באנטרוציטיםבדואדנום (ברזל שנספג מהמזון). • כלומר, עליה בביטוי הפסידין מוריד ספיגת ברזל וכן שחרור ברזל ממאגרים. • ירידה בביטוי הפסידין מאפשר ספיגת ברזל וניוד ברזל קיים בגוף. • מעבר הברזל בפלסמה מתבצע ע"י טרנספרין. טרנספרין נקשר לרצפטור שלו מסוג1, עובר אינטרנליזציה ומשחרר את הברזל שמגיע משם למיטוכונדריה לייצור ה-HEME (ferrous protoporphyrinIX).

16. IDA- אז מה נראה אצל החולה? • עייפות? סיפור של תזונה לקויה? אישה בגיל הפוריות? רקע של פרוצדורה ניתוחית לאחרונה? סיפור של דימום? כאבים בחזה? קוצר נשימה במאמצים? pagophagia? Restless legs? • בדיקה גופנית: pallor, angular cheilitis, koilonychia, glossitis, blue sclera, postcricoid esophageal web • מעבדה: HB נמוך, MCV נמוך, RDW גבוה, RI נמוך.

17. IDA משטח דם

18. בדיקות ספציפיות: ברזל, TIBC • פריטין- מדד בלתי ישיר למאגרי הברזל. פריטין גבוה- ב-IRON OVERLOAD, מצבי ACUTEPHASE, נזק לכבד או רקמות עשירות בפריטין. פריטין נמוך- חסר ברזל, חסר חומצה אסקורבית, היפותירואידיזם חמור (פריטין נמוך, ברזל תקין). פחות מ-12 מ"ג למ"ל דיאגנוסטי לחסר ברזל. • Soluble trans rec- מדד רגיש לחסר ברזל. רצפטור מסיס ממקור תאים אריתרואידים במח העצם. במצבי היפופלזיהאריתרואידית (CRF, AA) יהיה נמוך על אף שתתכן IDA, במצבי היפרפלזיה (אנמיות המוליטיות, אריתרופואזה לא אפקטיבית) יהיה גבוה על אף שאין חסר ברזל. • בהיעדר הנ"ל--> מדד מצוין. בעיקר להבדיל בין IDA למחלה כרונית.

19. TSAT- פחות מקובל היום. פחות מ-16% מתאים ל-IDA. משתנה אפילו ב-30% בזמנים שונים של היום עקב פלוקטואציות ברמת הברזל. • . CHR- תכולת ההמוגלובין ברטיקולוציט. המדד המוקדם ביותר. • Erythrocyte zinc protoporphyrin- בתהליך סינתזת ה-HEME הריאקציה האחרונה היא קישור יון FERROUSלפרוטופורפיריןIX. בהיעדר ברזל- נקשר זרחן. נשאר לאורך כל חיי ה-RBC. נותן תמונה של מצב הברזל בשבועות האחרונים. (גבוה גם באנמיה סידרובלסטית, הרעלת עופרת). • צביעת ברזל במח העצם- לא פרקטי. • בדיקות עזר חיוניות: אנטי TTG, בדיקה גיניקולוגית, בירור GIT.

20. IDA- טיפול • Therapeutic trial of iron מאשש אבחנה. תגובה- רטיקולוציטוזיס שלושה עד חמישה ימים לאחר התחלת טיפול, מקסימום 8-10 ימים לאחר הטיפול ולאחר מכן ירידה. עליה ברמת ההמוגלובין זמן קצר לאחר פיק הרטיקולוציטוזיס(עד שלושה שבועות לאחר התחלת טיפול). 2 ג/דצל. לאחר תיקון המוגלובין המשך טיפול כל עוד הסיבה קיימת או במשך חצי שנה למילוי המאגרים.

21. טיפול בברזל: תמיד עדיפות לטיפול פומי- כלכלי, פחות תופעות לואי, אפקטיבי. תופעות לואיGIT. לקיחה ללא מזון. מחולק לשלוש עד ארבע מנות ביום (יותר נסבל). 150-200 מ"ג ברזל. טיפול IV- שמור לחולים עם בעיות סבילות, בעיות ספיגה, אובדן דם כרוני או המודיאליזה. אנפילקסיס, delayed serum sickness

22. אנמיה של מחלה כרונית • אנמיה מכוונת על ידי גופינו בעת מחלה כרונית עם ירידה ברמת ההמוגלובין (potentiation of malignancies, decrease infectious virulence). • שילוב של ירידה בייצור הכדוריות וכן קיצור משך חיי הכדוריות. • בד"כ אנמיה קלה, המוגלובין מעל 10. • ברזל נמוך בסרום בנוכחות מאגרים תקינים.

23. אתיולוגיה • עלייה בביטוי הפסידין- אין שחרור ממאגרים לסרום. משנית ל-IL-6. • ברזל נאגר גם כן באריתרוציטים עקב דגרדציה של פרופורטין- מסביר את התמונה של תאים לא מאוד קטנים. • ירידה בהפרשת אריתרופואטין. • תפקוד לקוי של האריתרופואטין בנוכחות ציטוקינים דלקתיים. • קיצור חיי הכדורית- ציטוקינים?

24. אבחנה וטיפול • בד"כ אבחנה שבשלילה, בחולה עם מחלה כרונית פעילה. • אנמיה מיקרוציטית או נורמוציטית. • RDW תקין. • רטיקולוציטים נמוכים. • הרצפטור המסיס לטרנספרין יהיה נמוך. • טיפול- במחלה הבסיסית. במקרים חמורים סימפטומטיים- דם.

25. אנמיה סידרובלסטית?! • אז מה זה בכלל? • מבנה ההמוגלובין- שילוב גלובין(שני שרשראות אלפא, שני שרשראות בטא) עם HEME. • מהו ה-HEME? שילוב של פורפירין וברזל. • HEME נוצר בכל התאים הפעילים מטבולית, הרוב נוצר בצאי הדם האדומים, תאי הכבד (מהווה בסיס לאנזימים חשובים כדוגמת הציטוכרוםP450) • HEME נוצר בסדרה של 8 ראקציות, האחרון מחבר אטום ברזל לפרוטופורפירין9.

26. אנמיה סידרובלסטית- פגיעה באנזים הראשון- ALAS.הקופקטור של אנזים זה הוא הפירידוקסין. • כתוצאה- דיסאריתריפואזיס עם iron overload. • במח העצם ניתן לראות סידרובלסטים. גופי פפנהיימר בדם הפריפרי. • במתן טיפול בויטמיןB6- ייצוב קיפול האנזים ALAS. • יכול להיות תורשתי או נרכש (MDS, טיפול כמותרפי, הקרנות , MPN, תרופות- אלכוהול, איזוניאזיד, כלורמפניקול, חסר נחושת, הרעלת אבץ) • במחלה נרכשת – מוטציה SF3B ב-65% (spliceosome).

27. MCV נמוך, RDW יתכן גבוה. • 2 אוכלוסיות תאים- חלקם נורמלים, חלקם קטנים והיפוכרומיים.dimorphism. • במעבדה- יתכנו סימנים נוספים של אריתרופואזה לא אפקטיבית כגון LDH מוגבר, בילירובין לא ישיר מוגבר. • טיפול- פירידוקסין. 25-50% יגיבו. • שקילת כילציה של ברזל. להימנע מחומצה אסקורבית (מגביר ספיגת ברזל).

28. הרעלת עופרת • עופרת- מעכבת אנזימים בתהליך ייצור ה-HEME, כתוצאה- הצטברות פורפירינים בתאים. עלייה בפעילות ה-ALAS. • דומה לפורפיריה מבחינת ביטוי קליני- כאבי בטן, נוירופתיה, עצירות. • מלווה באנמיה מיקרוציטית.

29. תלסמיה- בקצרה... • המוגלובינופתיה- פגם איכותי במבנה ההמוגלובין המפריע לתפקוד התקין. • תלסמיה אלפא, בטא- על שם השרשרת הפגועה. • פיזור בעולם- דרום מזרח אסיה, אפריקה. • תאוריית המלריה. לנשאים יתרון הישרדותי. • בטא- חלוקה למז'ור, אינטרמדיהומיינור/טרייט- על פי מידת החסר. • חולים מיז'ור- ביטוי קשה, צורך בעירויי דם מינקות. המוגלובין F נעלם בגיל שישה חודשים.

30. אינטרמדיה- בד"כ לא נזקקים לדם. שינויים גופניים חמורים יותר- יותרEMHP. • פרסיפיטציה של שרשראות אלפא., פגיעה ממברנאלית, מוות פרקורסורים אדומים במח העצם- פחות תאים אדומים, פחות המוגלובין פר תא. אריתרופאזיסאקסטרהמדולארית כקומפנסציה- הגדלת טחול, היפרספלניזם, המוליזה עם עליית בילירובין, ייצור אבני מרה, צהבת, כיבים בגפיים. אנמיה קשה- היפוקסיית רקמות- הרחבת מח עצם מאסיבית- עיוותים שלדיים, ספיגת ברזל מוגברת ממערכת העיכול, שברים. בנוסף שקיעת ברזל המוכרומטוזיס שניונית – עירויי דם וספיגה מוגברת--> צירוזיס, אי ספיקת לב, הפרעות אנדוקריניות.

31. נטייה מוגברת לקרישיות יתר- בעיקר באינטרמדיה שלא מקבלים הרבה עירויי דם. הפעלת טרומבין, חסר פרוטאין C,S. עוד יותר בחולים שעברו כריתת טחול (טרומבוציטוזיס, יותר RBCS פגועים בסירקולציה). • מבחינה המטולוגית- IE שפוגע בייצור הכדוריות, אנמיה המוליטית שמקצר את משך חיי הכדורית, היפוכרומיה עם מיקרוציטוזיס הפוגע ביכולת נשיאת החמצן של הכדוריות.

32. מעבדה- מיינור- המוגלובין מעט נמוך- 1-2 ג/ד. RBCS גבוהים או תקינים. RDW תקין. MCV פחות מ-75, המטוקריט גדול מ-30%. מיזורואינטרמדיה- חמור יותר. משטח דם- היפוכרומיה, מיקרוציטוזיס, תאי מטרה. • אבחנה- אלקטרופורזה של המוגלובין- A2. • לוודא שאין חסר ברזל לפני שליחה לבדיקה זו!

33. אלפא- דומה. • 4 תסמונות- טרייט+ • טרייט0 • HBH • הידרופספטליס עם HBBART • HBH- בינוני עד קשה. דומה לאינטרמדיה בטא. שרשראות הבטא יותר מסיסות... • פחות IE. • אבחנה בבדיקה גנטית.

34. זברה- HBH נרכש- ב-MDS!!