激素在风湿病中的应用 中国医科大学附属第一医院 风湿免疫科 肖卫国

1. 激素在风湿病中的应用 中国医科大学附属第一医院 风湿免疫科 肖卫国

2. 对近代医疗产生重大影响的三大药物 阿司匹林 青霉素 肾上腺皮质激素

3. 到目前为止，肾上腺皮质激素作为最强的抗炎作用药是其他药物不可比拟的。肾上腺皮质激素应用于临床已有半个多世纪，合成的肾上腺皮质激素可的松最初用于治疗类风湿关节炎，产生了引人注目的效果。以后在很多领域被广泛使用。到目前为止，肾上腺皮质激素作为最强的抗炎作用药是其他药物不可比拟的。肾上腺皮质激素应用于临床已有半个多世纪，合成的肾上腺皮质激素可的松最初用于治疗类风湿关节炎，产生了引人注目的效果。以后在很多领域被广泛使用。

4. 应用领域 风湿病，结缔组织病 阻塞性呼吸系统疾病 休克 造血系统肿瘤 溶血性贫血 自身免疫性肝炎 溃疡性结肠炎 炎症性神经疾患 脑水肿 结节病 重症感染症

5. 肾上腺皮质激素的结构

6. 肾上腺皮质的结构及分泌 球状带：盐皮质激素/醛固酮 束状带：糖皮质激素/氢化可的松 网状带：性激素

7. CH2OH CH2OH CH2OH 21 C=O C=O C=O 20 16 OH OH OH HO HO HO 17 16 11 19 9 甲基强的松龙 氢化 可的松 强的松龙 3 O O 6 O 6 CH3 CH2OH CH2OH CH2OH C=O C=O C=O OH OH HO HO OH CH3 OH O 16 16 9 9 地塞米松 去炎松 F F 9 强的松 2 O O 6 O

8. 肾上腺皮质激素的作用机制

9. GCs的分泌通过HPA轴控制。 24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。

10. 1 生理作用 生理情况下，肾上腺皮质分泌生理性的糖皮质激素可的松，与靶细胞上的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合，作为下丘脑—垂体—肾上腺轴的效应分子而发挥作用。在人类GR存在于所有有核细胞内，所以，目前认为GR是糖皮质激素发挥作用不可缺少的和必要的分子。

12. 2 GR 糖皮质激素属脂溶性低分子化合物，通过细胞膜后在细胞内与其受体结合，再进入细胞核与靶基因结合，故这些受体被认为是转录因子型受体，具有以下共同特征：

13. 受体活性受配体制约； • 受体具有域结构； • 对特定的DNA序列有结合活性； • 有转录调节活性； • 信号的输入和输出由一个分子承担。

14. GR研究的最新进展 1 细胞内GR（iGR）：目前发现有4种 GRα、 GRβ、GRδ和GRγ 2 细胞膜GR（mGR）：存在于细胞膜上

15. GRα几乎存在于所有组织和细胞的胞质，其活性依赖于配体的存在，在胞质与GC结合后进入细胞核，与DNA靶基因序列结合，调节靶基因转录； GRβ存在于细胞核内，不依赖于配体，生理状态下可在炎性细胞中测到mRNA，但不能检测到蛋白的表达。

16. mGR在各组织的密度高低不清，其表达与细胞周期有关，在S期至G2/M期 mGR的密度最高。 mGR与GC的结合位点只有一个，亲和力较低。不同种类激素与mGR的结合力不同。

17. GC在治疗风湿病中具有潜在和强有 力的抗炎和免疫调节作用，通过以下机 制介导。 iGR介导：a 经典的基因组效应 b 快速非基因组效应 mGR介导：a 非基因组效应（经典和非经典） b 非特异的非基因组效应

18. GC的敏感性 • 受GRα和GRβ的相对水平影响 • GRβ水平高时引起GC抵抗 • GC不敏感者GRα密度及GRα与GC的 亲和力降低 • GC耐药者表达GRβ的细胞数增多

19. GC抵抗可能源自GRα表达的减弱，GRβ表达的增强；GC抵抗可能源自GRα表达的减弱，GRβ表达的增强； GRβ可能是一种潜在的内源性GC效应的拮抗因子； GRβ表达增加可能是GC耐药的一个关键机制。

20. 理论上，当GC用量达到一定水平（相当pred 250mg）时，体内GRα即饱和，继续增加GC量也无效应。 临床上超大剂量GC冲击对某些严重疾病有显著疗效。

21. 超大剂量GC 经典基因组效应 （ GRα介导 ） 非基因组效应 经典 （mGR介导） 非经典 （物理化学反应介导） 显 著 疗 效

22. 糖皮质激素受体的功能分类 • 转抑制类受体 转激活类受体 • 抗炎作用抑制细胞趋化 • 体液免疫 脂皮质激素增加 • （包括抑制TNF-及cox-2的产生） 核转录因子抑制因子增加 • 骨质疏松 血糖异常 • 副作用HPA轴的抑制 皮肤萎缩 • 生长延缓 选择性糖皮质激素受体激动剂（ZK16348） 主要与转抑制类受体结合，副作用小

23. 3 激素的作用机制

25. a GR的转录调节机制 GR与糖皮质激素结合后，在细胞浆中解离出hsp90，形成同型二聚体进入细胞核，在核内GR与靶DNA序列结合，或与其他转录共作用因子相互作用而控制靶基因的表达。

26. b 免疫抑制作用，抗炎作用 • 抑制Th1细胞产生IL-2；通过抑制IFN-γ的产生，阻碍杀伤性T细胞的功能；抑制IL-4及TGF-β的产生。 • 抑制B细胞的抗体产生，血清IgG水平降低； • 低浓度激素抑制巨噬细胞分泌IL-1，TNF-α，IL-6，抑制其吞噬作用和杀菌作用；降低巨噬 细胞对细胞因子的反应性，从而抑制迟发型超敏反应； • 抑制中性粒细胞与血管内皮细胞的接触及向病灶部位的浸润；抑制嗜酸细胞、肥大细胞的组织浸润，抑制嗜碱细胞释放组织胺；

27. c 影响细胞粘附 抑制血管内皮细胞表面粘附分子的表达 E-selectin ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）

28. 磷酯酶A2（PLA2） 细胞膜 酸 酸 酸 合成 PG LT TX 炎症反应 d影响花生四烯酸的代谢 × 激素 × × × 烯 花 四 花 生 四 生 烯 酸 生 花 烯 花 四 游离释放 烯 酸 酸 PG：前列腺素 TX：血栓素 LT：白三烯

29. 分类 药名对应量抗炎糖皮质盐皮质血中半衰期生物学半衰期 （mg）作用作用作用（分）（小时） 短效 中效 长效 氢化可的松20 1.0 1.0 1.0 90 8～12 cortisol 可的松25 0.8 0.8 0.8 30 8～12 cortisone 泼尼松龙（强的松龙）5 4.0 4.0 0.8 200 12～36 Prednisolone 泼尼松（强的松）5 4.0 4.0 0.8 200 12～36 prednisone 甲基强的松龙4 5.0 5.0 0.5 200 12～36 methyl-prednisolone 阿赛松（去炎松）4 5.0 5.0 0 200 12～36 triamcinolone 地塞米松0.75 30.0 30.0 0 300 36～54 dexamethasone 倍他米松0.5 35.0 25.0 0 300 36～54 Betamethasone 肾上腺皮质激素的种类

30. 皮质激素抗炎作用比较 激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 去炎松 4 5 地塞米松 0.75 25 *Data from PNU file

31. 常用糖皮质激素药理学特性比较 1190 受 体 亲 和 力 540 190 220 100 5 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲强龙 去炎松 地塞米松

32. 皮质激素的蛋白结合作用比较 GCS转运蛋白 白蛋白 氢化可的松 100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲泼尼龙 <1 74 去炎松 <1 - 倍他米松 <1 >100 地塞米松<1 >100 *Data from PNU file

33. 药代动力学－半衰期比较 GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松 血浆半衰期(分钟) 90 60 200 180 300 100-300 100-300 生物半衰期(小时) 8-12 12-36 12-36 12-36 24-48 36-54 36-54 Data from PNU file

34. 常用糖皮质激素药代学特性比较 相当剂量 HPA抑制时间 HPA抑制强度 (mg) (天) 氢化可的松 20 1.25-1.50 1 强的松 5 1.25-1.50 4 强的松龙 5 1.25-1.50 4 甲强龙 4 1.25-1.50 5 去炎松 4 2.25 5 倍他米松 0.5 3.25 50 地塞米松 0.75 2.75 50 *Data from Pharmacia&Upjohn file

35. 人体血浆皮质醇分泌的正常节律 24 Hour period 24 Hour period day night day night 20 15 血浆皮质醇 µg/100ml 10 5 0 8AM 4PM 12Mid. 8AM 4PM 12Mid.

36. 常用糖皮质激素药动学特性比较 中效激素－甲泼尼龙 24 Hour Day"ON" period 24 Hour Day"OFF" period 20 15 10 5 0 day night day night 8AM 4PM 12Mid. 8AM 4PM 12Mid. 8AM 血浆17-羟类固醇ug/100ml 正常分泌 外源激素使用后 *G. Delespesse, Corticotherapy

37. 常用糖皮质激素药动学特性比较 长效激素－地塞米松 24 Hour period 24 Hour period day night day night 20 15 10 5 0 8AM 4PM 12Mid. 8AM 4PM 12Mid. 8AM *G. Delespesse, Corticotherapy

38. 使用注意事项

39. 基于药理学的特点及药物间的相互作用选择使用方法。基于药理学的特点及药物间的相互作用选择使用方法。 药理学特点： 钠水潴留 地塞米松，倍他米松等作用小； 糖耐量异常 地塞米松，倍他米松等易出现； 食欲亢进 地塞米松强，而去炎松较弱；

40. 药物相互作用： 1 增强非甾体抗炎药的药理作用； 2 减弱口服降糖药、抗凝药的作用； 3 增加排钾利尿药的作用。

41. 通常，等价的激素无论哪一种治疗SLE等的疗效没有大的差别。地塞米松、倍他米松的生物学半衰期长，长期抑制下丘脑—垂体—肾上腺轴功能，撤药困难，已使用的患者最好以等量的强的松或强的松龙替换。通常，等价的激素无论哪一种治疗SLE等的疗效没有大的差别。地塞米松、倍他米松的生物学半衰期长，长期抑制下丘脑—垂体—肾上腺轴功能，撤药困难，已使用的患者最好以等量的强的松或强的松龙替换。

42. 初次使用剂量、投药方法要根据疾病的状态、对激素的反应、副作用危险因子等来决定。初次使用剂量、投药方法要根据疾病的状态、对激素的反应、副作用危险因子等来决定。 激素治疗不是根治疗法，因此，原则上投与量应是出现副作用最小而能发挥最大的或期待的治疗效果的最低必需量。

43. 给药间隔依病情而不同，如狼疮肾炎，每日量早晨顿服与分次服用效果差不多，但急性期重症提倡分2~3次服用。给药间隔依病情而不同，如狼疮肾炎，每日量早晨顿服与分次服用效果差不多，但急性期重症提倡分2~3次服用。

44. 以强的松或强的松龙为例，正常情况下，机体血中可的松的变化节律是早晨高，傍晚低，所以通常早晨一次早饭后顿服。一日40mg或60mg较多量时，往往分2次或3次服用，比一次顿服效果好，但容易出现副作用。以强的松或强的松龙为例，正常情况下，机体血中可的松的变化节律是早晨高，傍晚低，所以通常早晨一次早饭后顿服。一日40mg或60mg较多量时，往往分2次或3次服用，比一次顿服效果好，但容易出现副作用。

45. 减量方法 确认病情已改善，疾病无活动后开始减量，减量速度因疾病、病情不同而有差异。一般1~2周减10%。

46. 减量方法举例

47. 1．一日口服强的松60mg的病人，每1~2周减10mg，减至一日40mg时，改为每周减5mg，减至一日20mg时，以后减量要慎重，改为每2周减5mg，减至一日10mg时更要放慢减量速度，每月减量1mg。

48. 2．一日量分2~3次口服时，减量前先将一日总量改为早晨一次顿服。如一次20mg，早晚两次口服的病例，先改成早晨一次40mg顿服，然后再减量。虽然总量相同，早晨一次顿服法，对丘脑—垂体—肾上腺轴影响小，容易进入减量状态。2．一日量分2~3次口服时，减量前先将一日总量改为早晨一次顿服。如一次20mg，早晚两次口服的病例，先改成早晨一次40mg顿服，然后再减量。虽然总量相同，早晨一次顿服法，对丘脑—垂体—肾上腺轴影响小，容易进入减量状态。

49. 3．隔日减量：如一日40mg早晨一次顿服的病人，减量时可采用40mg，30mg隔日服法，进一步减量变为40mg，20mg隔日服用，只减隔日剂量，按照40mg，10mg隔日，40mg，0mg隔日的方法，自然过渡到隔日投药法，再考虑进一步减量。

50. 隔日投药法对SLE，PM/DM等结缔组织病是行之有效的方法，但对RA的患者不一定适用。隔日投药法对SLE，PM/DM等结缔组织病是行之有效的方法，但对RA的患者不一定适用。