Použití levosimendanu v kardiochirurgii

1. Použití levosimendanu v kardiochirurgii Hájek Roman, Přikrylová Kateřina Kardiochirurgická klinika FN Olomouc

2. Epidemiologie srdečního selhání • 5% všech přijetí k hospitalizaci • Prevalence v populaci 0,4 – 2% • Každou dekádu nad 45 let se zdvojnásobí • V USA 2% všech nemocničních nákladů • 50% pacientů umírá do 4 let • 50% pacientů se závažnou formou umírá do jednoho roku

3. Etiologie srdečního selhání • Ve vyspělých zemích ICHS, v kombinaci s hypertenzí zodpovídá za 90% SS • Hypertrofie LK zvyšuje riziko SS 14x • V rozvojových zemích zejména podvýživa a vrozené vady • Rizikové faktory: kouření, diabetes mellitus, obezita, poruchy lipidového metabolismu, abusus alkoholu a návykových látek

4. Systolické srdeční selhání • Pokles kontraktility myokardu • Aktivace kompenzačních mechanismů (sympatikus, RAAS, natriuretické peptidy) • Změna geometrie srdečních oddílů – dilatace komory – zvýšení EDV – udržení SV • Další zvyšování plnicích tlaků již nevede k zvýšení EDV a SV, naopak k městnání a plicnímu edému

5. Diastolické srdeční selhání • Snížení poddajnosti komory • Nedostatečná relaxace vede k zvýšení plnicích tlaků při nezměněném nebo sníženém EDV • Snížení tepového objemu při zachovalé EF • Podíl se zvyšuje s věkem, s přítomností arteriální hypertenze a hypertrofie LK • Dg. ECHO či levostranná katetrizace • Často kombinováno se systolickou dysfunkcí

6. Remodelace • Změna struktury myokardu, ztráta fyziologického uspořádání syncitia myocytů, zvýšená tvorba kolagenu, zvětšení intersticiálního prostoru na úkor myocytů, aktivace apoptózy myocytů • Hlavní příčinou v kardiochirurgii je rozsáhlý infarkt, resp. uzávěr a nemožnost reperfúze koronární arterie

7. Omráčení myokardu (stunning) • Reverzibilní postischemická myokardiální dysfunkce • Nepřítomné známky strukturálního postižení • I přes dosažení reperfúze koronárního řečiště je obnova funkce myokardu oddálena • Vyskytuje se též po kardiochirurgických výkonech s i bez mimotělního oběhu navzdory propracovaným metodám protekce myokardu

8. Hibernace myokardu • Perzistující kardiální dysfunkce v důsledku dlouhodobé koronární hypoperfúze • Viabilita myocytů nenarušena • Po reperfúzi může dojít k zlepšení kontraktility • Fyziologický adaptační mechanismus v důsledku dlouhodobého nedostatku energie • Omráčený i hibernovaný myokard reagují na podání inotropně účinných léků

9. Srdeční selhání v kardiochirurgii • Elektivně operovaní pacienti s chronickým srdečním selháním • Akutně operovaní pacienti s akutním srdečním selháním, event. v kardiogenním šoku (neúspěch koronární intervence, mechanické komplikace akutního infarktu myokardu) • Srdeční selhání v souvislosti s výkonem • Řešení terminálního srdečního selhání - Tx

10. Příčiny srdečního selhání po mimotělním oběhu (Hensley,2003) • Ischémie: A/ selhání štěpu (tromboza, kinking, vzduch, technická chyba sutury) B/ nedostatečný koronární průtok (spasmus, embolizace, tachykardie, nízký perfúzní tlak, nadměrná spotřeba kyslíku) C/ nedostatečná ochrana myokardu během ECC • Selhání chlopně: A/ selhání náhrady (technická chyba, paravalvární leak, mechanická obstrukce) B/ selhání nativní chlopně (ruptura papilárního svalu)

11. Příčiny srdečního selhání po mimotělním oběhu • Problémy s výměnou plynů (hypoxémie, hypoventilace, postperfúzní ARDS) • Neadekvátní preload (přetížení, hypovolémie) • Reperfúzní postižení, nedostatečná reperfúze • Poruchy vnitřního prostředí (acidosa, hypokalcémie, hyperkalémie), hypotermie • Arytmie • Farmaka ovlivňující kontraktilitu

12. Principy léčby srdečního selhání • Léčba vyvolávající příčiny • Adekvátní oxygenace, ventilační podpora • Optimalizace preloadu (tekutiny x diuretika) • Snížení afterloadu • Inotropní podpora, event. mechanická podpora • Cílový hemoglobin nad 100g/l • Udržení systémového arteriálního tlaku • Podpora orgánových funkcí

13. Farmakoterapie • Diuretika • Nitráty • Inotropně účinné katecholaminy – dobutamin, dopamin, adrenalin, (dopexamin – tč.neregistrován) • Inhibitory fosfodiesterasy • Nesiritid (tč. neregistrován) • Levosimendan

14. Inotropika

16. Senzitizace Ca2+ receptorů Pozitivně inotropní Zlepšení relaxace „Antistunning“ Nezvyšuje spotřebu O2 a energie Nezvyšuje cAMP Není arytmogenní Aktivace ATP senzitivních – K kanálů Veno-, arterio, koronarodilatační Zvýšení koronárního průtoku Antiischemický účinek Klinické účinky levosimendanu

17. Levosimendan

18. Farmakokinetika a dávkování • Lineární farmakokinetika • Malý distribuční objem • 98% vazba na plasmatické bílkoviny • Poločas eliminace 60 min • 5% účinné metabolity OR-1855,1896 – 80 h • Vylučování nezávislé na funkci ledvin • Úvodní dávka 12 – 24 μg/kg/min 10 min, dále 0,1μg/kg/min, doporučená doba podávání 24 h

19. Nežádoucí účinky • Dobře tolerován • Hypotenze – méně vyjádřena než u inhibitorů fosfodiesterasy, CAVE úvodní bolus u hypotenzních pacientů • U části pacientů nevolnost, bolesti hlavy • Nežádoucí účinky obecně významně nižší v porovnání s dobutaminem (studie LIDO)

20. Klinické studie v kardiologii • LIDO (Follath, Lancet, 2002) : 203 pac. s dekompenzovaným srdečním selháním, LSM proti dobutaminu : ve skupině LSM významné zlepšení hemodynamiky (↑CI, ↓ PCWP), redukce 30 denní mortality 6,8 % vs 17%) • RUSSLAN (Mojsejev, Eur Heart J, 2002): 504 pac. s dekompenzovaným SS po AIM : LSM proti placebu : 24h mortalita a/nebo další zhoršení 4% vs 8,8% ve prospěch LSM

21. Klinické studie v kardiologii • Slawsky, Circulation, 2000: 146 pacientů s dekompenzovaným SS, LSM vs placebo: zlepšení hemodynamiky (CI o 28%,SV o 39%), snížení klinických příznaků bez nárůstu nežádoucích účinků • Cleland, Eur J Heart Fail, 2003: 199 pacientů s dekompenzovaným SS,porovnání LSM vs dobutamin - ekonomicky efektivní pro LSM

22. Klinické studie v kardiologii • REVIVE: Packer, AHA congress 11/2005: • 600 pt ve 13 centrech, akutní LSS nereagující na stand. terapii, EF <35%, věk 62, muži 72% • LSM proti placebu • Klinické zlepšení za 6-12-24h-5 dní • Zkrácení hospitalizace o 2 dny • Signifikantní pokles BNP • Trend k vyšší mortalitě ve skupině LSM, nesignifikantní, vysvětlován hypotenzním účinkem bolusu

23. Klinické studie v kardiologii • SURVIVE: Mebazaa, AHA congress 2005 • Akutní dekompenzace LSS, EF LK<30% při selhání standardní terapie • LSM proti dobutaminu, LSM 23h, DB 39h • Věk 67, 72% muži, 85% NYHA IV, EF 24% • 180denní mortalita 26% LSM vs 28% DB-NS • U LSM větší pokles BNP, vyšší výskyt fibrilace síní

24. Současné doporučení • Doporučení European Society of Cardiology : Levosimendan je doporučen k léčbě akutní dekompenzace srdečního selhání jako lék volby spolu s diuretiky – úroveň evidence B. The Task Force on Heart Failure of The ESC: Guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. ESC Web Site, June 2005

25. Levosimendan a kardiogenní šok (Garcia-Gonzales, World Congress on Heart Dis., Vancouver 2005) • 22 pt STEMI komplikovaným kardiog. šokem • Všichni úspěšná PCI - TIMI 3 • polovina dobutamin – dávka od 5μ, maximum dle dosažení cíl.HD hodnot, polovina LSM 24+0,1μg/kg/min • Hemodynamické parametry porovnatelné • Zlepšení LVEF po 6h od ukončení trerapie: LSM 55±8%, DB 45±6%, (p=0.003)

26. Levosimendan a plicní hypertenze Garzia, World Congress on Heart Dis., Vancouver 2005 • 8 pt indikovaných k HTx (13-68 let) • LSM 10+0,2 μg/kg/min • LSM redukuje PH u kandidátů HTx

27. Levosimendan v kardiochirurgii • Lilleberg, Eur. Heart J 2003: 23 pacientů v průběhu CABG v mimotělním oběhu: LSM 24μg/kg – významný koronarodilatační efekt s vzestupem SV, bez vzestupu spotřeby O2 • Nijhawan, J Cardiovasc Pharm 1999: LSM proti placebu v post – bypass fázi, signifikantní zlepšení hemodynamiky bez rozdílu ve spotřebě O2 a výskytu arytmií

28. Levosimendan v kardiochirurgii • Tritapepe, BJA, 2006: 24 pac. elektivníCABG, LSM 24 μg /kg vs.placebo v 10min infuzi před ECC, zkoumán protektivní vliv na ischemii, LSM vyšší CI a nižší TnT, bez nežád.účinků • Alvarez, Rev Esp Cardiol 2006: 41 pac. S LCO po ECC, LSM 12+0,2 μg /kg/min vs DB 7,5 μg/kg/min, signifik. zlepšení HD parametrů (lepší CI, nižší SVR, PVR a CVP) u LSM

29. Levosimendan a SIRS po ECC • 12 pt s CHF signifikantní redukce Nt-pro-BNP a IL-6 + redukce PVR (Kyrzopoulos 2005) • RCT: 34 pt s AHF: signif. snížení produkce proinflam. cytokinů (Parisis, 2005) • RCT: 46 pt a akut. dekomp. CHF: prokázána redukce prozánětl. a zvýšení antiapoptotické odpovědi (Fas-ligand) přetrvávající 48h a korelující s „event free survival“ proti Dobu (Adamopoulos,2006)

30. Levosimendan v kardiochirurgii -souhrn • Aplikace před i po ECC bezpečná • Příznivý vliv na hemodynamiku • Malé nekontrolované studie ukazují příznivé ovlivnění diastolické dysfunkce • Potenciální antiischemický a antiinflamatorní efekt při podání před ECC • Chybí mortalitní studie a jednoznačné doporučení

31. Intraaortální balonková kontrapulsace • Balon umístěn v proximální descendentní aortě. Během diastoly je nafouknut současně s uzávěrem Ao chlopně. Na začátku systoly dojde k rychlé deflaci balonu. Hemodynamický účinek má 2 komponenty : • 1.Vzestup diastolického tlaku v proximální aortě během expanze balonu zvýší koronární perfuzní tlak a tím dodávku kyslíku myokardu. • 2.Deflace balonu vede k poklesu afterloadu, redukuje práci LK, což sníží spotřebu kyslíku myokardem a zvýší srdeční výdej při jakékoli úrovni plnicího tlaku.

34. Limity metody • Kontraindikace : disekce aorty, závažná aortální regurgitace, aterosklerosa tepen DKK • Komplikace : ischémie končetiny, mesenterická a renální ischémie při chybné poloze balonu, plynová embolie při ruptuře, neurologické komplikace, infekce, poranění • Limitována tachykardií • Vyžaduje antikoagulaci

35. Vlastní výsledky - IABK • v období 2004-2005 použita u 21 pacientů starších 70 let (65% všech použití IABK) • 18x zavedena peroperačně, 3x pooperačně • 16 pacientů (76%) zemřelo , nejčastěji na kardiogenní šok nebo multiorgánové selhání • 1x malpozice , jinak žádná závažná přímá komplikace IABK

36. Vlastní výsledky – levosimendan2004 • 8 pacientů, průměrný věk 75,4±4,2 let • vesměs během urgentního výkonu s přítomností kardiogenního šoku při současné vysoké katecholaminové podpoře • u 3 pacientů současně IABK • 6 pacientů zemřelo, 3 do 48h , 3 na MODS • U 5 pac. došlo k zlepšení CI a redukci dávek katecholaminů • „ultimum refugium“ je špatná indikace LSM

37. Vlastní výsledky – levosimendan 2005 • změna taktiky, LSM indikován časněji, většinou po 1. neúspěchu odpojení z ECC • 10 pacientů (5 M), průměrný věk 74,6±2,3 let • 8 pacientů akutních,7x podán peroperačně, 2x kardiogenní šok, 3x současně IABK • 1 pacient zemřel na kardiogenní šok • 9 pacientů zlepšení hemodynamiky a redukce katecholaminové podpory • 6 pacientů zlepšení EF LK echokardiograficky

38. A.D. 73 let, CABG, EF 25%,LSM 12+0,1; odpojení ECC

39. Závěr • Současné možnosti podpory selhávajícího myokardu v perioperačním období v kardiochirurgii dávají šanci na úspěšnou léčbu u většiny pacientů. • Levosimendan skýtá potenciál úspěšné léčby LSS po kardiochirurgickém výkonu za předpokladu časného nasazení spolu s optimální monitorací a podpůrnou léčbou.

40. ....děkuji za pozornost