儿童青少年恶性淋巴瘤的治疗中山大学附属第三医院血液科李晓青主治医师

儿童青少年恶性淋巴瘤的治疗中山大学附属第三医院血液科李晓青 主治医师

儿童青少年恶性淋巴瘤的特点 • 1、恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和其它器官淋巴组织的恶性肿瘤。 • 2、发生率仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤，在儿童青少年恶性肿瘤，位于第三位。 • 3、霍奇金氏病（Hodgkin’s Disease，HD）占1/3；非霍奇金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin’s Lymphoma NHL)占2/3。

儿童青少年恶性淋巴瘤的特点 • 4、儿童青少年恶性淋巴瘤在组织学、临床表现、治疗和预后均与成人淋巴瘤有一定程度上的不同。 • 5、儿童青少年恶性淋巴瘤经积极治疗，可获得 70-80%以上治愈率。

儿童青少年霍奇金氏淋巴瘤 • 1、儿童青少年HD与成人HD在疾病的自然进程和治疗结果上相似。 • 2、已充分发育的青少年HD，诊断及治疗与成人相似。 • 3、儿童HD的治疗原则有其独特性。

儿童青少年霍奇金氏淋巴瘤临床表现 • 1、病程较长，发展较缓慢。 • 2、80%病人出现无痛性浅表淋巴结肿大，大多发生在膈肌以上，如头颈、纵隔、腋淋巴结。 • 3、60%的病人有前纵隔、气管旁和肺门淋巴结肿大。 • 4、20%的病人有巨大纵隔肿块或巨大淋巴结肿块，可发生上腔静脉压迫综合症。

儿童青少年霍奇金氏淋巴瘤临床表现 • 5、10-20% 病人有肺与胸膜受侵，可有纵隔肺门病变直接侵犯，也可因肺门淋巴结受侵，瘤细胞沿淋巴管逆流至肺实质。因血行扩散造成的肺实质受侵较少见。 • 6、脾脏是最常见的膈下侵犯部位，有膈下淋巴结侵犯者，其中70%-80%有脾侵犯。腹主动脉旁淋巴结是HD常见受侵部位，约1/4的病例在确诊时有腹主动脉旁淋巴结侵犯。

儿童青少年霍奇金氏淋巴瘤临床表现 • 7、25%的病人有发热、盗汗和体重下降。大约1/3 的患儿有 B 症状（体重减轻、盗汗、发热）。 • 8、大约80-85%的儿童青少年临床分期为I-III期， 15-20%的病人是IV期。最常见的结外部位是肺、肝、骨和骨髓。

儿童青少年霍奇金氏淋巴瘤病理类型 • 一、经典型霍奇金淋巴瘤 • 1、富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤 • 2、结节硬化型霍奇金淋巴瘤 • 3、混合细胞型霍奇金淋巴瘤 • 4、淋巴细胞削减型霍奇金淋巴瘤 • 二、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤

儿童青少年HD淋巴瘤诊断和病变评估 • 1、完整淋巴结活检。 • 2、孤立巨大纵隔肿块活检，需注意全麻或深度镇静所致心跳呼吸骤停。 • 3、正侧位胸片是判断是否为巨大纵隔肿块所必须的，纵隔肿块直径大于或等于最大胸腔直径的33%定义为巨大肿块。 • 4、CT扫描有助于判断胸腔内淋巴结包括肺门和心膈角。肺间质、心包、胸膜和胸壁病变。大约50%胸片正常的病例CT扫描发现异常。

儿童青少年HD淋巴瘤诊断和病变评估 • 5、儿童前纵隔肿块必须与正常或增生胸腺相鉴别。 • 6、III/IV期的病例和/或有全身症状（发热、盗汗、体重下降）需要行骨髓检查。 • 7、有骨头疼痛或碱性磷酸酶升高的患者需做骨扫描。 • 8、镓-67扫描和PET有助于判断侵犯部位范围，特别有助于判断治疗后纵隔残留包块是活性肿瘤或疤痕。 • 9、淋巴管造影已不再用于儿童HD的分期。 • 10、剖腹分期已不再采用。

儿童青少年HD淋巴瘤临床分期 • 临床分期对治疗选择非常重要。儿童青少年HD的分期标准与成人一样。 • 目前HD的分期采用Ann Arbor分期（1971年）和Ann Arbor–Cotswolds 分期（1989年）。

Ann Arbor-Cotswolds 分期 • 分期侵犯范围 • Ⅰ期病变侵犯单个淋巴结区域（Ⅰ）或一个淋巴组织 • （如脾、胸腺、咽淋巴环） • Ⅱ期病变侵犯横膈同侧的2个或更多的淋巴区（纵隔是 1个部位，肺门淋巴结双侧受侵是2个部位），侵犯的解剖部位数目应标明（如Ⅱ3） • Ⅲ期病变侵犯横膈两侧的淋巴结区；Ⅲ1 伴有或不伴有脾门，腹腔或门脉区淋巴结受侵；Ⅲ2 伴有主动脉旁、髂窝、肠系膜淋巴结受侵 • Ⅳ期侵犯淋巴结（脾）以外的器官； • A 无症状 • B 发热、盗汗、体重减轻 • X 巨大病变：纵隔肿块最大横径＞胸廓内径1/3； • 淋巴结最大直径＞10cm

儿童青少年HD预后因素 • 化疗联合放疗，对早期病人可获得长期无病生存85-100%，晚期病人也达60%-70%以上。 • 寻找不良预后因素有助于低危病人减低治疗强度，高危病人增加治疗强度。

儿童青少年HD预后因素 • 美国Standford 大学、St Jude 儿童医院和Dana-Farber 癌症研究所三所研究机构采用化疗联合低剂量放疗治疗的328例儿童青少年HD预后因素的分析结果。 • 单因素分析发现Ⅳ期、结节硬化型、B症状、白细胞数≥13.5×109/L、血红蛋白≤110 g/L、巨大纵隔肿块、结外病变和血沉≥50 mm/hr的病人有较低的无病生存和总生存。

儿童青少年HD预后因素 • 多因素分析显示男性、ⅡB或ⅢB或Ⅳ期、纵隔巨大肿块、白细胞数≥13.5×109/L、血红蛋白≤110 g/L对无病生存率有明显影响，将多因素分析的5项指标定为预后指数，1项指标为1分。 • 预后指数对生存率的影响 • 预后指数无病生存率（DSF）总生存率（OS） • 0-1分 94% 99% • 2分 85% 96% • 3分 71% 92% • 4或5分 49% 72%

儿童青少年HD放疗的远期副作用 • 儿童，特别是青春前期的病人，放疗可影响生长发育。 40GY扩野放疗在儿童Ⅰ、Ⅱ期HD可获得85-90%的10年生存，对肌肉骨骼的生长有严重的远期不良反应，如：内锁骨狭窄、照射野内肌肉发育障碍、坐高缩短等， • 其它远期并发症包括甲状腺功能下降、第二肿瘤，不育症。

儿童青少年HD化疗的远期副作用 • MOPP方案：甲基苄肼和氮芥可致不育、第二肿瘤。 • ABVD方案：阿霉素的心脏毒性、平阳霉素的肺毒性。

儿童青少年HD治疗策略 • 一、联合化疗和低剂量侵犯野放疗 (美国标准治疗策略） • 1、所有儿童青少年HD均采用化疗作为首次治疗。根据不同的预后因素决定化疗疗程数。 • 2、化疗后行侵犯野低剂量放疗（低剂量放疗--15-25 Gy ）。

儿童青少年HD治疗策略 • 常用化疗方案： • ABVD 、ABVE 、VAMP 、 • OPPA +/- COPP (females) • OEPA +/- COPP (males) • COPP/ABV（杂交方案） • BEACOPP(advanced stage) • cytarabine/etoposide • COPP、CHOP、 • ABVE-PC (DBVE-PC)

儿童青少年HD治疗策略 • 美国Stanford大学 • 对儿童HD进行MOPP+低剂量侵犯野的放疗。6疗程MOPP化疗，根据年龄调整放疗剂量15-25GY。 • 10年生存率89%，较少肌肉骨骼的副作用，但存在并发第二肿瘤（白血病）及不育症的远期副作用。

儿童青少年HD治疗策略 • 美国斯坦福大学: • 51例儿童HD（Ⅰ-Ⅳ期), • 3疗程MOPP+3疗程ABVD， • 侵犯野15-25 Gy放疗 • 5年生存率 100%（Ⅰ-Ⅲ期）， • 69%（Ⅳ期），10年总生存率96%.

儿童青少年HD治疗策略 • 二、单纯化疗 • 化疗缓解后可否不用放疗？

儿童青少年HD治疗策略 • 美国CCG报道 829 例儿童I-III期 HD接受COPP/ABV化疗，IV期病人接受更强烈化疗。 • 501例完全缓解的病人随机分组接受低剂量侵犯野放疗或不做进一步治疗。 • CR后放疗与观察两组比较 • 3年EFS 3年OS • CR后+放疗 93%± 1.7% 98% • CR后+观察 85%± 2.3% 99% • 结论：化疗后完全缓解的病人行侵犯野低剂量放疗可改善无事件生存（EFS），但总生存无差别。

儿童青少年HD治疗策略 • 1995年德国儿童血液肿瘤研究组对化疗后获得完全缓解的患儿不做放疗，部分缓解（包括肿瘤缩小大于70%和小于70%）放疗20GY。 • PR后放疗与CR后观察两组比较 • 3年EFS 3年OS • PR后+放疗 93% 97% • CR后+观察 89% 97% • 除外I /IIA ，放疗病人3年EFS 92%，无放疗的病人81%。

儿童青少年HD治疗策略 • 1、美国和德国的研究发现，单纯化疗的总生存率与化疗联合低剂量侵犯野放疗相似。 • 2、德国的研究中初治的晚期病人化疗后加侵犯野放疗获益更大。

儿童青少年HD治疗策略 • 三、选择性放疗 • 1、早期、低危病人（I-IIA; no bulk; no “B”症状）化疗完全缓解可不需要放疗。 • 2、晚期病人或有巨大肿块等不良预后因素的病人，化疗完全缓解后需要行放疗。 • 3、化疗后部分缓解或有残留病灶，应行放疗。

儿童青少年HD化疗方案 • 化疗方案：ABVD首选，共6个疗程。 • ABVD： • ADR 25mg/m2 ivd1, d14 • BLM 10mg/m2 im d1, d14 • VLB 10mg/m2 iv d1, d14 • DTIC 375mg/m2 iv d1, d14

儿童青少年HD化疗方案 • MOPP: • NH2 6mg/m2 iv d1, d8 • VCR 1.5mg/m2 ≯2mg iv d1, d8 • PCZ 100mg/m2 po d1-d14 • Pred 40mg/m2 po d1-d14

儿童青少年HD化疗方案 • ABVD和MOPP无交叉耐药性，有相似的疗效。但MOPP方案中的氮芥和甲基苄肼可诱发第二肿瘤及具有致畸性及不育症，近年来已慎用。

儿童青少年HD化疗方案 • BEACOPP方案（GHSG） • Agent Baseline Dose Escalated Dose • BLM 10 mg/m2, day 8 10 mg/m2, day 8 • VP16 100 mg/m2 days 1~3 200 mg/m2, days 1~3, • ADR 25 mg/m2, day 1 35 mg/m2, day 1 • CTX 650 mgm/m2, day 1 1250 mg/m2, day 1 • VCR 2 mg, day 8 2 mg, day 8 • PCZ 100 mg/m2 days 1-7 100 mg/m2 days 1-7 • Pred 40 mg/m2 days 1-14 40 mg/m2 days 1-14 • 每22天重复, 化疗6-8疗程后侵犯野放疗。

儿童青少年HD治疗小结 1、化疗结合低剂量、侵犯野放疗。 2、化疗药物中尽量减少烷化剂的应用。 3、早期病人（Ⅰ/Ⅱ）采用4个疗程ABVD化疗+ 20GY侵犯野放疗。 4、晚期病人COPP/ABV 4个疗程+低剂量、侵犯野放疗；或升高剂量BEACOPP 6个疗程+低剂量、侵犯野放疗。 5、复发和难治HD，可用: (1) IFO+VP16+DDP，（2) IFO+NVB，（3）Gemcitabine+ NVB等挽救性化疗。（4）造血干细胞移植支持下超大剂量化疗。（5）首次治疗无放疗，复发后可放疗。

儿童非霍奇金氏淋巴瘤 （Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL） • 1、儿童NHL的平均发病年龄为11岁。 • 2、男：女 = 3：1 • 3、20世纪60年代，儿童NHL的治愈率 < 20% ，近10多年来，采用治疗白血病的多药方案治疗儿童NHL ，5年生存率已明显提高，在美国、德国、法国等发达国家，早期HNL治愈率达90%，晚期NHL治愈率达70%。

儿童NHL • 儿童NHL在许多方面与成人不同。 • １、组织类型明显与成人不同。弥漫性为主淋巴母细胞型、小无裂（Burkitt’s和非Burkitt’s）、大细胞性淋巴瘤是三种主要的组织学类型。 • 2、结外侵犯为主。早期广泛播散和非邻近扩散。 • 3、中枢神经系统侵犯常见。 • 4、治疗主张积极强化疗法。淋巴母采用白血病治疗方案；小无裂NHL治疗方案中要包括中枢神经系统预防。

儿童NHL临床分期 • 常用的Ann Arbor 分期不合适于儿童NHL，主要有以下几个原因： • ① 不能恰当地反映预后，如原发部位局限但有早期、非邻近播散特点的纵隔淋巴母细胞性淋巴瘤，在Ann Arbor 分期中为Ⅰ期，与其临床行为不符。 • ②儿童NHL结外侵犯常见，而Ⅲ期淋巴结侵犯少见。

儿童NHL临床分期 • 鉴于Ann Arbor分期的缺陷，目前广泛被接受的是St Jude Children's Research Hospital Staging System。此分期系统将原发部位和肿瘤侵犯范围结合起来共同考虑（见表１），更能客观的反应儿童NHL的预后。

儿童淋巴瘤 St Jude 分期 • 分期肿瘤侵犯范围 • Ⅰ期淋巴结外单一肿瘤或病变只累及一个淋巴结区域,无 • 纵隔或腹部病变 • Ⅱ期淋巴结外单一肿瘤伴区域淋巴结侵犯，病变累及膈 • 肌同侧两个或以上淋巴结区域，膈肌同侧两个单一 • 的结外肿瘤，伴有或不伴有区域淋巴结侵犯 • 原发于胃肠道（通常在回盲部）伴有或不伴有肠系 • 膜淋巴结侵犯 • Ⅲ期膈肌双侧各有一处结外侵犯，膈肌上下两个或以上 • 淋巴结侵犯 • 原发瘤位于胸腔内（纵隔、胸膜、胸腺） • 广泛的原发腹内病变 • 所有位于脊髓旁或硬膜旁病变 • Ⅳ期上述的任何病变伴有中枢神经系统或骨髓侵犯

儿童NHL临床分期 • Ⅱ期腹部病变一般指病变限于肠道的一部分（如：常见回盲部）伴有或不伴有相关的肠系膜淋巴结侵犯，原发肿瘤能通过切除肠段而被完全切除。 • Ⅲ期腹部病变一般指病变播散到腹主动脉旁、腹膜后、肠系膜和腹膜，或直接浸润到邻近器官，腹水，肿瘤不能完全切除。 • 起病时发生骨髓侵犯，如幼稚细胞百分比≤25%，定为Ⅳ期NHL；如≥25%则定为急性白血病（Pre-B-ALL，T-ALL或L3-ALL）。

儿童NHL常见亚型 一、小无裂细胞淋巴瘤（Burkitt’s或Non-Burkitt’s types) • 小无裂细胞性淋巴瘤（Burkitt’s型）流行于赤道非洲。占儿童NHL的40%。 • 流行形式与EB病毒相关， • 散发形式与EB病毒无关。 • 流行区常侵犯下颌骨和其他面骨头。 • 散发区则是广泛腹内侵犯和骨髓侵犯。 • Burkitt’s型淋巴瘤是B细胞肿瘤，是B细胞发育后期的肿瘤。染色体通常为 t（8；14）异位。

儿童Burkitt’s淋巴瘤临床表现 • 1、腹部是散发型Burkitt’s淋巴瘤最常见的侵犯部位。大约 1/3儿童伴有右下腹部包块或急性阑尾炎和小肠梗阻。多见于5-10岁的男孩。肿瘤侵犯远端回盲肠，肠系膜、腹膜后、肾脏、卵巢和腹膜表面，常伴恶性腹水,不能手术切除。 • 2、头颈区是第二常见侵犯部位，非流行区病人表现为扁桃体肿大，颈淋巴结肿大，偶然有与下颌骨或其它面骨相关的面部软组织肿块。骨髓侵犯和中枢神经系统侵犯。 • 3、肿瘤迅速增长，伴有明显的代谢紊乱和受损的肾功能，应密切观察。晚期Burkitt’s淋巴瘤具有高危肿瘤溶解综合症和尿酸性肾病，应采取措施减少尿酸性肾病的发生。

儿童Burkitt’s淋巴瘤治疗原则 • 短疗程，高强度化疗。 • 中枢神经系统预防。

儿童Burkitt’s淋巴瘤治疗 • 1、单用CTX就能使80%的非洲Burkitt’s淋巴瘤的病人获得CR。局限在面部的早期病人用一次或多次CTX也能获得持续CR。 • 2、大多数腹部包块的儿童则伴有全身和中枢复发。故对这些病人应采用联合化疗+鞘内MTX化疗。诊断时的肿瘤范围是最重要的预后因素。

儿童Burkitt’s淋巴瘤治疗 • 3、有效药物包括CTX、MTX、Ara-C、VP-16、大剂量MTX及鞘内注射。 • 4、CHOP或COMP方案6疗程能使85%的早期病人、40%的晚期病人获得长期生存。

儿童Burkitt’s淋巴瘤治疗 • 5、美国NCI采用的CODOX-M和IVAC交替方案，获得70%的长期无病生存。德国BFM-B方案也获得同样的结果。这些方案内均包括有 CTX、IFO、HD-Ara-C、HD-MTX、ADR、VCR、 DEX和鞘内注射。早期病人3个疗程，晚期病人4个疗程。 • 6、复发的病人尽量争取获得第二次CR，进行骨髓移植。

儿童NHL常见亚型 二、大细胞性淋巴瘤 • 占儿童NHL30%，在大细胞HNL中，30%是间变型大细胞NHL,其他是弥漫性大B细胞、原发纵隔大B细胞和罕见的外周T细胞淋巴瘤。儿童间变型大细胞NHL易侵犯淋巴结和结外组织包括皮肤、软组织、肺和骨。大多数儿童间变型大细胞NHL有T细胞表型。T（2；5）（p23；q35）染色体易位与Ki-1或CD30阳性的淋巴瘤相关。

儿童大细胞性淋巴瘤临床表现 • 儿童大细胞NHL的临床特征比淋巴母或Burkitt’s淋巴瘤更多变。早期和晚期之间有相对均等的分布。 • 最常见部位是鼻咽、颈淋巴结、皮肤、软组织、纵隔、骨和腹部。

儿童大细胞性淋巴瘤治疗 • 局限期大细胞淋巴瘤有很好的预后。CHOP方案能获得85%的治愈率。加或不加原发灶放疗结果相同。 BFM-B方案96%治愈率。 • 晚期大细胞淋巴瘤用BFM-B方案能获得70%的5年生存率。

儿童NHL常见亚型 三、淋巴母细胞性淋巴瘤 • 淋巴母细胞性淋巴瘤占儿童NHL的30%，具有急淋白血病的许多临床和生物学特征。形态学上淋巴母细胞性淋巴瘤不能与前Ｂ淋巴母和前Ｔ急淋白血病相鉴别。许多病例，淋巴母细胞淋巴瘤和T细胞急淋的免疫表型明显重迭，提示有共同的细胞来源。

儿童青少年淋巴母细胞性淋巴瘤 • 临床表现 • 1、好发于男性青少年，表现为迅速的颈、纵隔淋巴结肿大。前纵隔包块、胸腔渗出，典型的表现为:呼吸窘迫、咳嗽、喘息、面部肿胀（上腔静脉压迫综合症）。 • 2、另一些常见的侵犯部位为颈淋巴结、韦氏咽环、骨髓、肝脾、中枢神经系统等。大多数病人为疾病晚期。

儿童青少年淋巴母细胞性淋巴瘤 • 治疗原则： • 与急淋相似的治疗方案。包括：诱导缓解、巩固治疗、中枢神经系统预防、再诱导治疗和维持治疗和强化治疗。治疗时间共2-3年。

总结 • 1、儿童青少年HD采用ABVD方案+侵犯野低剂量放疗。高危因素病人采用高强度化疗。 • 2、儿童青少年NHL主要为小无裂、淋巴母、弥漫大B细胞淋巴瘤。 • 3、小无裂和弥漫大细胞淋巴瘤采用短疗程大剂量化疗，中枢神经系统预防。 • 4、淋巴母采用急淋白血病强烈治疗方案。 • 5、采用现代积极治疗方案，儿童青少年恶性淋巴瘤可获得70%以上治愈率。

儿童青少年恶性淋巴瘤的治疗 中山大学附属第三医院血液科 李晓青 主治医师