การวิพากษ์วรรณกรรมปฐมภูมิ

1. ปฏิบัติการบริบาลเภสัชกรรมผู้ป่วยที่ได้รับยาวาร์ฟาริน แหล่งฝึก: โรงพยาบาลเชียงรายประชานุเคราะห์ การวิพากษ์วรรณกรรมปฐมภูมิ นภาลัย อมรเทพดำรง มหาวิทยาลัยนเรศวร ธราดล โพธิษา มหาวิทยาลัยนเรศวร พะเยา นรุตม์ จารุธรรมโสภณ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

2. Cost-effectiveness of using pharmacogenetic information in warfarin dosing for patients with nonvalvularatrial fibrillationMark H. Eckman MH et al.Ann Intern Med. 2009;150:73-83

3. Objective: เพื่อศึกษา cost-effectiveness ของ genotype-guided dosing (CYP2C9*2, CYP2C9*3 และ/หรือ VKORC1) เปรียบเทียบกับ standard warfarin induction ในผู้ป่วย non valvular AF Design: แบบจำลอง Markov state transition decision (28 state) มุมมองการศึกษา ด้านสังคม ระยะเวลาในการศึกษาlifetime การวัดผลลัพธ์ของการศึกษา ด้านประสิทธิผลจะใช้ quality adjusted life-years (QALYs) และ ค่าใช้จ่ายในหน่วย U.S. dollars ปี 2007

4. ผลการศึกษา จากการจำลอง base case พบว่า genotype-guided dosing ให้ผลลัพธ์ที่ดีกว่ากลุ่ม standard warfarin induction แต่ก็พบว่ามีค่าใช้จ่ายสูง โดยรวมแล้วพบส่วนต่างของ cost-effectiveness ของการทดสอบ ส่วนต่างเมื่อไม่คิด discount จะอยู่ที่ $ 144100 per QALY แต่หากคิด discount rate 3%ต่อปี จะพบว่าส่วนต่างจะอยู่ที่ 171800 per QALY นอกจากนี้พบว่าการทำ genotype จะให้ผลคุ้มค่าก็ต่อเมื่อ สามารถป้องกัน major bleeding ได้ > 32% เมื่อทำการทดสอบภายในร.พ. มีค่าใช้จ่าย $200 และทราบผลได้ภายใน 24 ชั่วโมง ส่วนการทดสอบที่ศูนย์ทดสอบนอกร.พ. เสียค่าใช้จ่าย $400 และรอผลการทดสอบ 3 วัน จะให้ผลคุ้มค่าก็ต่อเมื่อ สามารถป้องกัน major bleeding ได้ > 90%

5. จากข้อมูลพื้นฐานในปัจจุบันและราคาค่าทดสอบ genotype (ประมาณ $400) พบว่ามีโอกาส 10% ที่การทำ genotype-guided dosing จะคุ้มค่ามี cost-effective (< $50 000 per QALY) โดยความไวของการวิเคราะห์ genetic testing to cost ที่ < $50 000 per QALY นั้นจะต้องเป็นผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงในการเกิด hemorrhage สูงหรือมีเกณฑ์ดังต่อไปนี้คือ ป้องกันการเกิด major bleeding ได้ > 32% , ผลตรวจได้ใน 24 ชั่วโมง และ ค่าใช้จ่าย < $200

6. Conclusion: พบว่าความสัมพันธ์ของ Warfarinและ genotyping ยังไม่มี cost effective ในผู้ป่วย nonvalvularatrial fibrillation แต่อาจจะมี cost-effective ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงในการเกิด hemorrhage ที่เริ่มใช้ warfarinเป็นครั้งแรก Limitation: ยังขาดการศึกษาที่อธิบายผลความสัมพันธ์ระหว่างประสิทธิภาพของการทำ genotype guided dosing และ การเกิด major bleeding events แม้ว่าจะมีการศึกษาที่ให้ผลว่าสามารถลด bleeding ได้แต่ผลก็ไม่มีนัยสำคัยทางสถิติ

7. critical appraisal of economic analysis studies(drummond textbook)

8. peer review • impact factor (2007) 15.516

9. ผู้ทำการวิจัย • Mark H. EckmanMD, MS • Jonathan RosandMD, MSc • Steven M. Greenberg MD, PhD • Brian F. Gage MD, MSc • University of Cincinnati • Massachusetts General Hospital • Washington University in St. Louis

10. ค่าใช้จ่ายในการศึกษา • National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases • National Heart Lung and Blood Institute • The Foundation for Informed Medical Decision Making • National Institutes of Neurological Disorders and Stroke • The Deane Institute for Integrative Study of Atrial Fibrillation and Stroke • National Institutes of Neurological Disorders and Stroke

11. มีการตั้งคำถามวิจัยที่ชัดเจนและอยู่ในรูปแบบของคำถามที่สามารถตอบได้หรือไม่มีการตั้งคำถามวิจัยที่ชัดเจนและอยู่ในรูปแบบของคำถามที่สามารถตอบได้หรือไม่ • to examine the cost-effectiveness of genotype-guided dosing versus standard induction of warfarin therapy for patients with nonvalvular atrial fibrillation • societal perspective

12. 2. มีคำอธิบายเกี่ยวกับสิ่งถูกเปรียบเทียบ (comparator) ชัดเจน เพียงพอหรือไม่ • ไม่กล่าวถึงรายละเอียดของวิธีการปฏิบัติของเทคโนโลยีทางการแพทย์ทั้งสองรูปแบบ ควรเปรียบเทียบกับไม่ให้การรักษาหรือไม่ ? • ไม่ควรกำหนดสิ่งเปรียบเทียบเป็นไม่ให้การรักษา

13. 3. มีการศึกษายืนยันประสิทธิผล (effectiveness) ของสิ่งที่สนใจ • นำประสิทธิผลของสิ่งที่ศึกษามาจากงานวิจัยแบบ randomized controlled clinical trials จำนวน 3 การศึกษา • มีการใช้ข้อมูลจากการศึกษา observational study • นำผลการศึกษาจากหลายแหล่งในการกำหนด base case value

15. 4. งานวิจัยได้รวบรวมข้อมูลสำคัญด้านต้นทุน และผลกระทบของสิ่งที่สนใจศึกษาและ สิ่งเปรียบเทียบไว้เพียงพอหรือไม่

18. 5. มีการวัดหรือคำนวณ ต้นทุนและผลกระทบในงานวิจัยในหน่วยที่เหมาะสมหรือไม่ • ราคายา (monthly cost) = $ • mean length of stay (d) = $ • INR • Clinic visit • complication บอกราคา แต่ไม่ได้ระบุราคาต่อหน่อย

19. 6. มีการกำหนดคุณค่า ของต้นทุนและผลกระทบ เพียงพอ และน่าเชื่อถือหรือไม่ • Cost: 2007 US dollar • ใช้ค่ามาตรฐานของตลาดในการให้คุณค่า จาก Red book 2007 • ผลกระทบที่ทำการศึกษาคือ • Clinical symptom from complications • Major bleeding • Thromboembolism • Death

20. 7. มีการปรับต้นทุนและผลกระทบให้เหมาะสมหรือไม่ หากงานวิจัยศึกษาครอบคลุมช่วงเวลาที่ต่างกัน • Base case study 69 yrs man until end of life • Discount rate 3% • ค่าใช้จ่ายจะวัดอยู่ในรูป US dollar ในปี 2007

21. 8. การวิจัยเป็นการวิเคราะห์เชิงเปรียบเทียบในลักษณะ incremental analysis หรือไม่

22. 9. งานวิจัยมีการคำนึงถึงความไม่แน่นอนของข้อมูลต้นทุนและผลกระทบของสิ่งที่สนใจศึกษาและสิ่งเปรียบเทียบหรือไม่

23. Send-out • 400 $ US • Result within 3 day • Efficacy >90% • In hospital • 200 $ US • result within 24 hr • efficacy> 32%

26. 10. ผู้วิจัยได้นำเสนอและอภิปรายผลของการวิจัย เหมาะสมหรือไม่ มีการอภิปรายในประเด็นที่ผู้อ่านงานวิจัยอาจคำนึงถึงหรือไม่ เหมาะสม ผู้วิจัยได้อภิปรายถึงผลการวิจัย และมีการพูดถึงการศึกษาอื่นที่เคยทำการศึกษามาก่อน ซึ่งมี assumption ที่เอนเอียงไปในการทำ genotyping และให้ผล cost-effective Gene variation CYP2C9 พบความผันแปรน้อยในชาวเอเชีย VKORC1 พบความผันแปรมากในชาวเอเชีย โดยจะพบ low-dose warfarinhaplotype (85-89%) มากกว่า high-dose warfarinhaplotype (10-14%) Further study ติดตามผลนานเป็น 3 เดือน นำผู้ป่วยกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด bleeding

27. สรุป • เชื่อถือได้ การศึกษามีแนวโน้มที่จะ bias ไปทาง genotype-guided dosing แต่ผลการศึกษาก็ไม่ได้แสดงให้เห็นถึงความคุ้มค่าของวิธีดังกล่าว • แต่อย่างไรก็ตามหากผลการศึกษาดังกล่าวให้ผลคุ้มค่า (cost-effectiveness) การนำผลการศึกษามาประยุกต์ใช้กับประเทศไทยก็อาจจะไม่คุ้มค่าเนื่องจากยังมีเทคโนโลยีทางการแพทย์ที่จะตรวจยีนไม่เพียงพอ รวมทั้งยังปัจจัยด้านยีน และราคา มีความแตกต่างจากสหรัฐอเมริกา

28. Thank you

29. CHADS2 score

30. Annual Stroke Risk

31. Patient Related Hemorrhagic Risk HEMORR2HAGES Score • Hepatic (1) or renal disease (1) • Ethanol use (1) • Malignancy (1) • Older (age > 75 yr) (1) • Reduced platelet count (1) or function (1) • Re-bleeding (2) • Hypertension, uncontrolled (1) • Anemia (1) • Genetic factors (1) • Elevated risk of fall including neuropsychiatric disease (1) • Stroke (1)

32. Patient related hemorrhagic risk when on warfarin Score Bleeds per 100 pt-yr 0 1.9 (0.6 - 4.4) 1 2 (1.3 - 4.3) 2 5.3 (3.4 - 8.1) 3 8.4 (4.9 - 13.6) 4 10.4 (5.1 - 18.9) 5 12.3 (5.8 – 23.1)