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第八章 芳香胺类 药物的分析

Analysis of Aromatic amines. 第八章 芳香胺类 药物的分析. 药物分析教研室. 对氨基苯甲酸酯类. benzocaine, procaine hydrochloride. 芳胺类. 芳香胺. 酰胺类. paracetamol, lidocaine hydrochloride. 苯乙胺类. 芳烃胺类. adrenaline, dopamine hydrochloride. 苯丙胺类. oxprenolol, carteolol hydrochloride. 1. 3. 2. 芳胺类. 苯乙胺类. 苯丙胺类.

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第八章 芳香胺类 药物的分析

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Presentation Transcript

  1. Analysis of Aromatic amines 第八章芳香胺类药物的分析 药物分析教研室

  2. 对氨基苯甲酸酯类 benzocaine, procaine hydrochloride 芳胺类 芳香胺 酰胺类 paracetamol, lidocaine hydrochloride 苯乙胺类 芳烃胺类 adrenaline, dopamine hydrochloride 苯丙胺类 oxprenolol, carteolol hydrochloride

  3. 1 3 2 芳胺类 苯乙胺类 苯丙胺类 Contents

  4. 第一节 芳胺类药物的分析 盐酸普鲁卡因 (procaine hydrochloride) 苯佐卡因(benzocaine) 盐酸氯普鲁卡因 (chloroprocaine hydrochloride) 盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride). 一、对氨基苯甲酸酯类

  5. 第一节 芳胺类药物的分析 化学性质(Feature) 1. 芳伯氨基：重氮化－偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等 2. 水解：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因→BABA，其余药物→PABA 3. 弱碱性：叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定 4. 溶解性：游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。

  6. 第一节 芳胺类药物的分析 对乙酰氨基酚(paracetemol) 醋氨苯砜(acedapsone) 盐酸利多卡因 (lidocaine hydrochloride) 盐酸布比卡因 (bupivacaine hydrochloride) 二、酰胺类

  7. 第一节 芳胺类药物的分析 paracetamol acedapsone bupivacaine lidocaine 二、酰胺类 化学性质(Feature) 1. 水解→芳伯胺基 2.水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸→醋酸乙酯 3. 对乙酰氨基酚→三氯化铁反应 4. 弱碱性：叔胺氮原子＋生物沉淀剂→沉淀 5. 酰胺氮原子与金属离子络合显色

  8. 二、Identification 一、重氮化-偶合反应 分子中存在芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物，均可与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。

  9. 二、Identification 1.芳伯胺基 苯佐卡因 盐酸普鲁卡因 橙黄到猩红色沉淀↓ 盐酸普鲁卡因胺 2.潜在芳伯胺基 盐酸或硫酸水解 红色沉淀↓

  10. 二、Identification 对乙酰氨基酚 醋氯苯砜 区别盐酸丁卡因 白色沉淀

  11. 二、Identification 二、三氯化铁反应 （蓝紫色） 三、金属离子反应 ①与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因） 硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→氯仿层显黄色 氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓

  12. 二、Identification 三氯化铁 浓过氧化氢 盐酸普鲁卡因胺 羟肟酸铁（紫红色） 羟肟酸 /加热至沸 盐酸利多卡因 硝酸汞/硝酸 黄色 煮沸 ②羟肟酸铁盐反应（具有芳酰胺结构的，如盐酸普鲁卡因胺） ③与汞离子反应 a.芳酰胺类，如盐酸利多卡因 b.对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因 红色或橙黄色

  13. 二、Identification △ △ △ 蒸气（二乙氨基乙醇）↑ (使润湿的红色石蕊试纸变蓝) 油状物(普鲁卡因) 放冷 油状物消失 白色↓（对氨基苯甲酸） （能溶于过量的盐酸） 盐酸酸化 四、水解产物反应 ①盐酸普鲁卡因＋10％NaOH溶液→白色↓(普鲁卡因) ②苯佐卡因

  14. 二、Identification 三硝基苯酚 三硝基苯酚利多卡因 （mp. 228~232℃） 三硝基苯酚布比卡因 （mp. 194℃） ①盐酸利多卡因 盐酸布比卡因 25％硫氰酸铵溶液 丁卡因硫氰酸盐 （ mp. 131℃ ） ②盐酸丁卡因 5％醋酸钠溶液 五、制备衍生物测定熔点 六、UV

  15. 二、Identification

  16. 二、Identification 六、IR 盐酸普鲁卡因 盐酸普鲁卡因胺 波数cm-1波数cm-1 酯羰基υC=O 1692 － 酯基υC-O 1271, 1170, 1115 － 二乙胺盐υN-H 2585 2645（略向高波数） － 1550（ δN-H酰胺Ⅱ带） － 1280（ υN-H酰胺Ⅲ带 ）

  17. 二、Identification 酯基 二乙胺盐， 高波数移动

  18. 三、Detection of specific impurities 一、对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚 1、酸度 （1）来源：①生产过程引进酸性杂质 ②贮存过程水解产物醋酸 （2）适宜pH为5.5-6.5(本品1％的水溶液） 偏酸或偏碱易发生水解，从而影响质量。

  19. 三、Detection of specific impurities 2.乙醇溶液的澄清度与颜色： 中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。（比浊，比色） 3.有关物质： 中间体、副产物及分解产物（例：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等） 药典规定：以对氯乙酰苯胺为对照品，TLC限度检查。 判断：置紫外灯(254nm)下检视，供试品如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更大，更深。

  20. 三、Detection of specific impurities 4.对氨基酚 乙酰化不完全或贮藏不当引起水解－毒性较大并有色泽 检查方法： 取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50μg用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005%）。

  21. 三、Detection of specific impurities 二、盐酸普鲁卡因注射液 黄色 限度：水解产物对氨基苯甲酸，不得超过1.2%。 检查方法：TLC法，对氨基苯甲酸对照品对照，对二甲氨基苯甲醛溶液显色。

  22. 三、Detection of specific impurities 三、盐酸氯普鲁卡因注射液 四、盐酸罗哌卡因注射液 罗哌卡因为氨基酰胺类局麻药，广泛应用于外科麻醉、急性止痛等。其有效构型为S型，R型为无效构型，因此必须对罗哌卡因对映体纯度进行检查和控制。 罗哌卡因(ropivacaine)

  23. 三、Detection of specific impurities

  24. 四、Assay 亚硝酸钠滴定法 (sodium nitrite method) 非水溶液滴定法 (non-aqueous titrimetry) 容量分析方法 (volumetric analysis) 分光光度法 ( spectrometry ) 色谱法 ( chrometography )

  25. 四、Assay 一、亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method) NaNO2 + HCl → HNO2 + NaCl HNO2 + HCl → NOCl + H2O 快 慢 快 HBr生成NO+的速度≫HBr生成NO+的速度

  26. 四、Assay 注意事项 1）滴定温度：室温10～30℃。若温度过高，使HNO2逸失，并且重氮盐分解。 [Ar-N≡N]Cl- + H2O → Ar-OH + N2↑+ HCl 2）酸度：加入盐酸有利于①重氮化反应速度加快 ②重氮盐在酸性液中稳定③防止偶氮氨基化合物的生成。 3）滴定速度：重氮化反应为分子反应，应缓缓加入NaNO2,不断搅拌。 4）滴定管尖端插入液面下2/3处：防止HNO2挥发分解。 5）加入KBr：加快反应 6）指示终点方法：永停滴定法、外指示剂法(碘化钾-淀粉)

  27. 四、Assay 盐酸丁卡因 盐酸利多卡因 侧链烃胺的叔胺氮 盐酸布比卡因 侧链哌啶环的叔胺氮 二、非水滴定法(non-aqueous titrimetry) 指示剂：结晶紫 弱碱性 高氯酸非水滴定 指示剂：萘酚苯甲醇 注：滴定前滴加醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰 盐酸丁卡因－加醋酐以突出终点

  28. 四、Assay 【含量测定】 取本品约40mg，精密称定，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，至100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，照紫外－可见分光广度法（药典Chp2005版附录ⅣA），在257nm的波长处测定吸光度，按C8H9NO2的吸收系数（ ）为715计算，即得。 三、UV 对乙酰氨基酚在257nm波长处有最大吸收，中国药典2005版采用百分吸收系数（ ）法，测定对乙酰氨基酚的含量。 例：对乙酰氨基酚、片剂、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊、颗粒剂

  29. 四、Assay 四、HPLC 对乙酰氨基酚泡腾片的含量测定 五、体内药物分析 HPCE研究人血浆中的普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和布比卡因

  30. 第二节 苯乙胺类药物(Phenethylamine) R1R2 R3 HX 肾上腺素(adrenaline) 盐酸克伦特罗 (clenbuterol ydrochloride) 硫酸沙丁胺醇 (salbutamol sulfate) 盐酸麻黄碱 (ephedrine hydrochloride) 一、基本结构与性质 ② ①

  31. 弱碱性： • 烃胺基侧链，仲胺氮－弱碱性。 • 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水 * 酚羟基特性： 邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色； 在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深； 在碱性溶液中更易变色。 光学活性：手性碳原子，具有旋光性 苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基； 紫外、红外吸收特性

  32. 二、Identification 一、与三氯化铁反应、与甲醛－硫酸反应

  33. 二、Identification 碘或过氧化氢 放置 肾上腺素 肾上腺素红 棕红色多聚体 中性或酸性 碘 硫代硫酸钠 盐酸异丙肾上腺素 异丙肾上腺素红 淡红色溶液 偏酸性条件 酒石酸氢钾饱和液 碘试液 硫代硫酸钠 溶液为无色或仅显微红色或淡紫色 重酒石酸 去甲肾上腺素 pH 3.56 放置5min 肾上腺素 或盐酸异丙肾上腺素 明显的红棕色 或紫色 二、氧化反应 酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色

  34. 二、Identification 三、UV和IR

  35. 二、Identification 水 亚硝基铁氰化钠试液 红紫色 △ 丙酮(无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量 溶解 重酒石酸间羟胺 四 、亚硝基铁氰化钠反应——脂肪族伯胺的专属反应 五、双缩脲反应 盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱，芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应。 例：Chp鉴别盐酸麻黄碱 取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。

  36. 三、Detection of specific impurities 一、酮体检查 • 生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。 • 降解产物 肾上腺素红 多聚体

  37. 三、Detection of specific impurities

  38. 三、Detection of specific impurities 紫外分光光度法检查酮体的条件及要求

  39. 三、Detection of specific impurities 二、有关物质 • 盐酸安溴索——HPLC • 盐酸苯乙双胍——纸色谱法 • 盐酸特布他林——TLC

  40. 四、Assay • 原料： 非水溶液滴定法、溴量法 • 制剂： 比色法、提取容量法、紫外分光光度法、高效液相色谱法

  41. 四、Assay 一、非水溶液滴定法(弱碱性) • 冰醋酸为溶剂 • 醋酸汞消除氢卤酸的干扰 • 结晶紫为指示剂（盐酸甲氧明的指示剂为萘酚苯甲醇，也可电位法指示终点） • 若碱性较弱则加醋酐使突跃明显 • 加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐 例：重酒石酸去甲肾上腺素－－直接滴定 盐酸克伦特罗－－加醋酸汞消除氢卤酸干扰；由于碱性较弱，电位法指示终点 硫酸沙丁胺醇－－加入醋酐以增大突跃，结晶紫为指示剂

  42. 四、Assay 二、溴量法 ①游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失 ②不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量2％为宜。 ③平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。

  43. 四、Assay 三、提取酸碱滴定法(溶解性差异) 方法：供试品溶于水或矿酸，加入适量碱性试剂使药物游离，用适当的有机溶剂提取，将提取液蒸干，残渣中加中性乙醇溶解，用标准酸滴定液直接滴定（或在提取液中加定量过量的标准酸滴定液，蒸去有机溶剂后，再用标准碱滴定液回滴定）。 硫酸苯丙胺→加水溶解→加氢氧化钠试液8ml →加氯化钠使饱和→乙醚多次提取→合并乙醚液→精密加硫酸滴定液（0.05mol/L）25ml振摇→低温蒸去乙醚→放冷至室温→加甲基红指示液2滴→用氢氧化钠（0.1mol/L）滴定。每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于18.42mg的C18H26N2·H2SO4。

  44. 四、Assay 四、UV和比色法 五、 HPLC 六、 体内药物分析(GC-MS)

  45. 第三节 苯丙胺类药物 一、基本结构与性质 马来酸依那普利(enalapril maleate) 赖诺普利 (lisinopril) 盐酸贝那普利(benazepril hydrochloride)

  46. 主要性质 • 酸碱性 • 脯氨酸衍生物 • 光学活性 • 水解特性 赖诺普利 (lisinopril)

  47. 二、Identification 一、理化鉴别 二、旋光法 三、光谱、色谱法

  48. 三、Detection of specific impurities 一、马来酸依那普利 依那普利拉 二、西拉普利 依那普利双酮 三、溶剂残留

  49. 四、Assay 一、酸碱滴定法 • 非水溶液中滴定——马来酸依那普利(Ch.P) • 水溶液滴定——马来酸依那普利、赖诺普利(BP) • 醇-水混合溶液——雷米普利、西拉普利 二、HPLC

  50. 四、Assay 一、依那普利及其活性代谢物的药动学研究

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