Есть ли альтернатива β -миметикам ?

1. Науково-практична конференція «БЕЗПЕЧНЕ МАТЕРИНСТВО: НА ШЛЯХУ РЕФОРМ ТА ІНОВАЦІЙ» Київ, 26-28 вересня 2012 р Есть ли альтернатива β-миметикам ? д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии РУДН (зав. - В.Е.Радзинский), Москва ПУСТОТИНА Ольга Анатольевна

2. <37 нед каждый10 ребенок ВОЗ, 2011

3. Преждевременные роды • Преждевременными называют роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 37 нед (259 дней), начиная с первого дня последней нормальной менструации при регулярном менструальном цикле, при этом масса тела плода составляет от 500 до 2500 г. Недоношенный ребенок - ЭТО 70%случаев ранней неонатальной смертности и 50%случаев неонатальной заболеваемости Рост показателя рождаемости в РФ в 2012 г. Slattery M.M., Morrison J.J. Preterm delivery. //Lancet.- 2002.360: 1489–97.

4. ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ • Причины – неясные • Диагностика – затруднена • Методы – дискутабельны • Результаты – непредсказуемы • Цена – огромная prof. G.C.Di Renzo The 13th World Congress COGI, Berlin, 2010.

5. β – миметики Гинипрал (гексопреналин), ритодрин, тербуталин, партусистен (фенотерол), сальгим и др. Побочные эффекты ? Мать Тахикардия АД Тремор Головная боль Тошнота Озноб Отек легких Гипергликемия Плод Тахикардия Аритмия Сердечная недост Гиперинсулинемия Гипогликемия Гипербилирубинем  АД ВЖК Самые эффективные для лечения угрозы преждевре-менных родов ? ? ? Новорожденный:риск аутизма, поведенческие нарушения

6. β – миметики • ЕАРМ (2008г., Стамбул), COGI (2010г., Берлин) • «…рекомендовано сократить использование β-миметиков у беременных из-за выраженности побочных осложнений, а таблетированные формы вообще не использовать в связи с низкой эффективностью…» • Guidelines for management of spontaneous preterm labour. EAPM, J Mat Fet Neon Med, 2010 Показание к назначению: начавшиеся преждевременные роды • β – миметики тормозят сократительную деятельность матки, что позволяет провести профилактику РДС у новорожденного и перевести беременную в высокоспециализированный перинатальный центр для родоразрешения

7. Блокаторы кальциевых каналов Нифедипин • По эффективности не уступает β-миметикам • Прост в применении (per osили сублингвально) • Минимальные побочные действия на мать и плод • Во многих клиниках - токолитик первой линии • Схемы введения (нельзя сочетать с магнием!) • 10 – 20 мг каждые 6 часов per os, сублингвально • 10 мг сублингвально каждые 20 минут 3 дозы, • затем 10 мг каждые 6 часов per os • Начальная доза – 30 мг, затем 20 мг каждые • 8 часов до прекращения схваток • De Heur R, et all, 2008; Guidelines for management of spontaneous preterm labour. EAPM, J Mat Fet Neon Med, 2010

8. Ингибиторы синтеза простагландинов Индометацин (НПВС) • По эффективности не уступает β-миметикам • Побочное действие на мать: язва желудка, диспепсия, гастродуоденальные кровотечения, головная боль, тромбоцитопения, тошнота, рвота, аллергические реакции • Побочное действие на плод: закрытие d.arterious Только с 13 по 30 нед, ректально Курсовая доза ≤1000мг Guidelines for management of spontaneous preterm labour. EAPM, J Mat Fet Neon Med, 2010; Berghella, et all. AJOG 2006, 195:809-13 • Схемы введения: • 1 сут 50 мг 4 раза ректально, 2 – 3 сут 50 мг 3 раза, • 4 – 6 сут 50 мг 2 раза, 7 – 8 сут50 мг на ночь • По 50 мг ректально 2 р/сут 10 дней • 100 мг ректально, повторить через час и далее по 50 мг каждые 4 – 6 час в течение 48 час

9. Сульфат магния • эффективность ниже, чем у β-миметиков • Плюсы:снижение частоты церебральных нарушений и внутрижелудочковыхкровоизлияний у новорожденного • Плюсы: дополнительный противосудорожный, седативный, гипотензивный эффект, улучшение микроциркуляции во всех органах и в плаценте • Минусы: передозировка:отек легких, снижение рефлексов, угнетение дыхания, остановка сердца (при нарушенной функции почек) • Строгий контроль вводимой дозы! • Контроль диуреза (не менее 30 мл/час), числа • дыханий (≥15/мин), сухожильных рефлексов • Rouse (NEJM, 2008; AJOG, 2009); Doyle LW, et all (Cochrane Database of Systematic Reviews,2009) Guidelines for management of spontaneous preterm labour. EAPM, J Mat Fet Neon Med, 2010

10. Антагонисты рецепторов окситоцина • Атосибан (Тractocile) • По эффективности уступает β-миметикам • Хорошо переносится, не выявлено побочного действия на плод • Способ введения в/в • С 2012 года зарегистрирован в России • Высокая стоимость • De Heur R, et all, 2008; Di Renzo et all, SGI, 2005; Rath, 2009; • Wax, Graham, Di Renzo, 2010. • Guidelines for management of spontaneous preterm labour. EAPM, J Mat Fet Neon Med, 2010

11. Прогестерон • Оксипрогестерона капроат (ОПК) • Микронизированный прогестерон (Утрожестан) • Дидрогестерон (Дюфастон) • Дискуссионный вопрос, есть активные сторонники и активные противники.

12. Дизайн исследованияВремя проведения: 2001-2005 гг.Учреждение: ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова 220 беременных и их новорожденных детей Клиническая оценка течения и исхода беременности Морфологическое исследование последа Определение сывороточной концентрации прогестерона методом ИФА в 38-40 нед беременности О.А.Пустотина. Дисс….докт.мед.наук. 2006 г.

13. Критерии отбора Контрольная группа (n=20) Здоровые беременные с неосложненным течением беременности родившие здоровых детей Основная группа (n=200) Беременные с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом 65% - Эндокринные нарушения (ВДКН, СПКЯ, гипотиреоз, гиперпролактинемия) 64% - Инфекционно-воспалительные заболевания половых органов 55% - Привычное невынашивание, бесплодие I,II 37% - после стимуляции овуляции / ВРТ 27% - рубец на матке после кесарева сечения/ консервативной миомэктомии 17% - пороки развития матки 11% - множественная миома матки

14. Основная группа 32 Течение беременности без осложнений 138 Гистологические признаки плацентарной недостаточности (патологическое созревание ворсинчатого дерева, множественные очаги кровоизлияний, инфарктов, нарушение васкуляризации ворсин, склероз сосудов ворсин) 20 – задержка роста плода 125 Угроза прерывания беременности 95 Сочетанная патология

15. Сывороточная концентрация прогестерона 458 – 2232 мкмоль/л (95% ДИ) Группа контроля n=20 100% значений >1100 нмоль/л Основная группа нмоль/л      n=168 60% значений <1100 нмоль/л (р<0,001)                                                        О.А.Пустотина. Рос Вест Акуш-гин, 2, 2006, 51-54

16. Процент низких показателей сывороточной концентрации прогестерона (< 1100 нмоль/л) % 90 62 57 28 Группа контроля n=20 ОАГА Без осложнений n=32 Угроза прерывания n=125 Плацентарная нед-ть n=138 Задержка роста плода n=20 О.А.Пустотина. Рос Вест Акуш-гин, 2, 2006, 51-54

17. Сывороточная концентрация прогестерона при наличии гистологических признаков плацентарной недостаточности нмоль/л Субкомпенсированная плацентарная недостаточность n=118 Без плацентарной недостаточности n=32 2500 2000 Декомпенсированная плацентарная недостаточность n=20 Р р<0,005 Р 1500 1000 Р р<0,001 500 О.А.Пустотина. Дисс….докт.мед.наук. 2006 г.

18. ВЫВОД I: Несмотря на колебания сывороточного уровня прогестерона, при осложненном течении беременности (плацентарной недостаточности, угрозе прерывания) его концентрация достоверно снижена

19. II этап исследования Угроза прерывания в I триместре n = 115 62% Угроза прерывания во второй половине беременности 78% Гистологические признаки плацентарной недостаточ- ности 46% Гестоз различной степени тяжести О.А. Пустотина. Рос.вест.акуш-гин, 2, 2006, 51-54. О.А. Пустотина Вестник РУДН, 6, 2009, 374-377.

20. Угроза прерывания в I триместре n = 75 Группа 1 n=15 Комплексная сохраняющая терапия Без препаратов прогестерона Группа 2 n=45 Комплексная сохраняющая терапия + Миконизиро- ванный прогестерон 200-400 мг до 12-16 нед Группа 3 n=15 Комплексная сохраняющая терапия + Миконизиро- ванный прогестерон 200-400 мг до 35-36 нед

21. Течение беременности после угрозы прерывания в I триместре 100 • группа 1 • группа 2 • группа 3 % 87 р<0,005 80 78 р<0,001 67 60 47 40 38 33 27 27 16 13 7 ПН Гестоз Угроза прерывания II-III тр. Задержка роста плода Инфузии β-миметиков

22. ВЫВОД II: Угроза прерывания в I триместре значительно ухудшает течение беременности и прогноз для новорожденного. Включение препаратов прогестерона в состав комплексной терапии угрозы прерывания у женщин с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом позволяет в 2,6 раза снизить частоту угрозы прерывания на поздних сроках и в 11 раз – использование β-миметиков

23. Progesterone Deficiency and Premature Labour A.I. Csapo, O. Pohanka, H.L. Kainola British Medical Journal, 1974, 1, 137-140 контроль Преждевре-менные роды

24. III этап исследования Контрольная группа 18 беременных без угрозы прерывания в 28 – 33 недели Основная группа 40 беременных, поступивших на стационарное лечение, с угрозой преждевременных родов в 28 – 33 недели

25. Сывороточная концентрация прогестерона в 28 – 33 нед беременности: 327 – 1209 нмоль/л (95% ДИ) Контрольная группа (n=18) нмоль/л 1200 Угроза преждевременных pодов (n=40) 1000 800 28% 83% <800 нмоль/л 600 400 р<0,001 200

26. Лечение угрозы преждевременных родов Группа А n=25 В/в инфузия β-миметиков 5 мкг гинипрала в 400 мл 0,9% р-ра хлорида натрия  далее по 1 табл (0,5мкг) 4-6 р/сут до 36-37 нед Группа Б n=15 В/в инфузия β-миметиков + Микронизированный прогестерон 400 мг вагинально  далее по 200-300 мг/сут до 35-36 нед

27. Эффективность терапии угрозы преждевременных родов % 93 100 • группа А (n=25) • группа Б (n=15) 75 р<0,001 25 12 7 ПН «+» эффект в 1 сутки на 2 сут через 2-3нед Повторые инъекции β -миметиков О.А. Пустотина. Рос.вест.акуш-гин, 2, 2006, 51-54. О.А. Пустотина Эффект.фарм.тер. в акуш и гин., 1, 2006,16-17

28. ВЫВОД III: Применение микронизированного прогестерона для лечения угрозы преждевременных родов в сочетании с внутривенным введением β-миметиков приводит к более быстрому и длительному достижению токолитического эффекта и в 5,7 раза снижает необходимость их повторных инфузий, уменьшая опасность развития сердечно-сосудистых и других осложнений у матери и плода, а также сокращает срок госпитализации. Назначение поддерживающих доз прогестерона (200-300 мг/сут) способствует дальнейшему благоприятному течению беременности без терапии β-миметиками.

29. Прогестерон • Оксипрогестеронакапроат(ОПК) • Микронизированный прогестерон (Утрожестан) • Дидрогестерон (Дюфастон) • Что доказано? МОНОТЕРАПИЯ (1 препарат прогестерона) Оксипрогестеронакапроат (ОПК) в/м + Микронизированный прогестерон вагинально + Дидрогестерон перорально

30. Прогестерон • Что доказано? • Назначение прогестерона до 12 нед в группе риска - снижает риск повторных преждевременных родов на 35% (А-1а) • Вагинальное применение прогестерона у женщин с бессимптомным укорочением шейки матки по данным ультразвукового исследования во втором триместре беременности приводит к снижению частоты преждевременных родов и неонатальной заболеваемости (А-1а) • Вагинальное применение прогестерона совместно с β-миметиками у женщин с угрозой преждевременных родов значительно повышает эффективность терапии (А-1в) • Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 • Chanrachakul et all. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192, 350-9 • Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, et al.. Am J ObstetGynecol 2012;206:124.e1-19. Level I.

32. Спасибо за внимание! www.pustotina.ru E-mail: pustotina@gmail.com