کاربردهاي باليني بيوفارماسي و فارماکوکنيتيک

5. کاربردهاي باليني بيوفارماسي و فارماکوکنيتيک هدف از مطالعه بيوفارماسي و فارماکوکنيتيک يافتن پاسخ به چهار سوال اساسي مي باشد. 1- کدام دارو بايد تجويز شود(انتخاب يک ماده موثره از ميان انواع داروها با اثرات مشابه از يک گروه يا گروه هاي درماني ديگر). 2- کدام شکل دارويي بايد مصرف شود. 3- دارو چگونه بايد مصرف گردد (تعيين دستور دارويي). 4- کدام عوامل فيزيولوژيکي و محيطي (مثل سن، وزن، جنس، بيماري ها، استعمال سيگار) باعث تغيير اثر دارو مي شود.

6. Drugs that should be routinely monitored

7. One-compartment model. ka absorption rate constant (h1), k elimination rate constant (h1)

8. Intravenous bolus administration of drugs: summary The following protocol is required. 1. Administer a known dose of a drug. 2. Collect the blood samples for at least 4.32xt1/2 of the drug. 3. Blood samples must also be collected during the early period following the administration of a drug. 4. Plasma or serum samples are analyzed by a suitable method to obtain plasma (Cp) or serum (Cs) concentrations at various times. 5. The plasma (Cp) or serum (Cs) concentration is plotted against time on suitable semilogarithmic paper. 6. From the plot, the various pharmacokinetic parameters t1/2, K(total) or Ku (unchanged), Cp0 and Vd can be obtained.

9. تزریق داخل وریدی سریع این روش در درمان شناسی معمولا به تنهایی کاربرد اندکی دارد و برای محاسبا ت بعضی از پارامتر های فارماکوکینتیکی مفید می باشد. Apparent volume of distribution ( Vd ) Elimination half life ( t1/2) Elimination rate constant ( K or Kel) Systemic clearance (Cls) C0 or initial plasma concentration

10. (a) Plasma concentration (Cp) versus time profile of a drug showinga one-compartment model.(b) Time profile of a one-compartment model showing log Cp versus time

11. Plots of the amount of drug remaining in the blood against time, following the intravenous administration of a drug. X, concentration of drug; K, rate constant.

12. Plots of plasma or serum concentrations (Cp) of a drug against time, following the administration of a drugintravenously. K, rate constant.

13. How to obtain the apparent volume of distribution • واحد های حجم ظاهری توزیع: • Volume (e.g. mL) • Units of volume on a body weight basis (L kg1 body weight). • حجم ظاهری توزیع برای هر دارو ثابت است. • حجم ظاهری توزیع به دوز تجویز شده و راه تجویز بستگی ندارد. • حجم ظاهری توزیع مقدار دارو در بدن را به غلظت آن در پلاسما مرتبط می سازد. لذا برای تعیین دوز صحیح درمانی به منظور دست یابی به غلظت مناسب در دست داشتن حجم ظاهری توزیع بسیار ضروری است.

14. Apparent Volume of Distribution مقدارحجم توزیع معادل با حجم پلاسما یا حجم فضای خارج سلولی یا حجم تام بدن نمی باشد. از نظر تئوری حجم ظاهری توزیع ممکن است دریک فرد 70 کیلوگرمی حداقل 7-10 لیتر (معادل با مایعات بدن اگر داروبه شدت هیدروفیلیک باشد یا ناتوان از نفوذ به بافت ها باشد) تا چند صد لیتر( 500 لیتر یا بیشتر) متفاوت باشد. حجم ظاهری اکثر دارو ها در محدوده حداقل 7 - 10 لیتر تا 200 لیتر می باشد.

15. The apparent volume of distribution for selected drugs

16. نیمه عمر بیولوژیکی زمانی که طول می کشد تا غلظت یا مقدار دارو در بدن پس از برقراری تعادل توزیع به نصف کاهش یابد.

17. Semilogarithmic plot of plasma concentration ( C) versus time following administration of the drug prednisolone by intravenous bolus injection. Such a plot permits the determination of the elimination half life ( t1/2) and the elimination rate constant ( K). (C0)initial plasma concentration.

18. The elimination half life for selected drugs

19. The average plasma half-lives of some commonly used drugs

20. Semilogarithmic plot of plasma concentration ( Cp) versus time following administration of the drug prednisolone by intravenous bolus injection. Such a plot permits the determination of the elimination half life ( t1/2) and the elimination rate constant ( K). (Cp)0, initial plasma concentration.

22. تجويز دوز واحد خارج عروقي

23. تجويز دوز واحد خارج عروقي داروها براي ايجاد اثر سيستميک ،اکثرا از راه خارج عروقي تجويز مي شوند. لذا جذب دارو براي ايجاد اثر فارماکولوژيک ضروري مي باشد. هرگونه تاخير در جذب ممکن است موجب موجب پاسخ متفاوت باليني يا در مواردي شکست درمان شود. هر فاکتوري موثر بر سرعت انحلال دارو، مي تواند جذب دارو را تحت تاثير قرار دهد .

24. Barriers to gastrointestinal absorption.

25. تجويز دوز واحد خارج عروقي با تجويز دوز واحد خارج عروقي ، سرعت و مقدار جذب دارو از نمودار غلظت – زمان محاسبه مي گردد. علاوه بر دو پارامتر فوق، ديگر پارامترهاي فارماکوکينتيک را نيز مي توان محاسبه کرد. با تجويز خوراکي دارو تمام متغيرهاي موثر بر جذب، تاثير خود را بر جذب اعمال مي کنند و نتيجه آن در نمودار منعکس مي گردد. اين موضوع براي تجويز دارو از هر راه خارج عروقي نيز صادق است. در اين روش تجويز فرضيات زير را در نظر گرفته مي شود. 1- دارو از مدل يک بخشي باز تبعيت مي کند. 2- جذب و حذف دارو غير فعال و با واکنش درجه يک صورت مي گيرد.

26. جذب درجه اول در مدل يک بخشي

27. نمودار جذب دارو در مدل يک بخشي. جذب و حذف از نوع درجه اول است

28. نمودار مقدار پلاسمايي دار –زمان بعد از تجويز خارج عروقيX: مقدار دارو در بدن يا خون Xa : مقدار دارودر محل جذب: K : ثابت سرعت درجه اول حذف دارو Ka : ثابت سرعت درجه اول جذب داروKaXa : سرعت درجه اول جذب KX : سرعت درجه اول حذف:

29. نمودار غلظت –زمان و لگاريتم غلظت-زمان بعد از تجويز خارج عروقي

30. نمودار لگاريتم غلظت – زمان بعد از تجويز دوز واحد خارج عروقي.نيمه عمر حذف دارو از روي نمودار قابل محاسبه مي باشد.

31. Semilogarithmic plot of plasma concentration (Cp) versus time of an extravascular dosage form, showing themethod of residuals.

32. تغسیر نمودار جذب دارو در مدل يک بخشي پس از تجویز دارو، مقدار آن به تدریج در محل جذب کاسته می شود ولی هم زمان مقدار( یا غلظت) آن در بدن افزایش می یابد. پس از مدتی سرعت ورود دارو به بدن با سرعت خروج آن برابر می شود. در این لحظه که برای مدت کوتاهی وجود دارد، ماکزیمم غلظت پلاسمایی ایجاد می گردد و زمان رسیدن به این غلظت را tmaxمی گویند. پس از آن به تدریج سرعت حذف از سرعت جذب بیشتر شده و در نهایت با اتمام جذب ، فقط عمل حذف باقی می ماند.

33. نمودار غلظت زمان جذب آسپيرين با دوز مساوي 600 ميلي گرم از راه خوراکي و وريدي در يک فرد

34. نمودار جذب دارو در مدل يک بخشي. جذب و حذف از نوع درجه اول است کاربرد هاي نمودار: 1- تعيين غلظت پلاسمايي در هر زمان با استفاده از معادله مربوطه. 2- محاسبه پارامترهاي فارماکوکينتيکي از جمله: t1/2: نيمه عمر حذف Ka: ثابت سرعت جذبK :ثابت سرعت خذفVd: حجم ظاهري توزيعCmax: غلظت ماکزيممtmax: زمان رسيدن به اوج غلظت to: زمان شروع اثر

35. نمودارغلظت-زمان دوز معين از يک دارو از راه خوراکي يا داخل عضلاني( راه خارج عروقي) تفاوت در اوج غلظت (tmax) و شروع اثر دارو قابل مشاهده مي باشد. MTC: حداقل غلظت سميMEC : حداقل غلظت موثر

36. اهميت ماکزيمم غلظت پلاسمايي (Cmax) محاسبه فراهمي زيستي يا بيواکي والانسي مقايسه اي بين دو فراورده، با شکل دارويي يکسان يا متفاوت، ولي با ماده موثره يکسان. ممکن است در تعيين برتري مقايسه اي بين دو شکل دارويي يا دو راه تجويز دارو استفاده شود. ممکن است راه تجويز با اثر فارماکولوژيک يک دارو مرتبط باشد.

37. سه فرمولاسيون متفاوت (A,B,C)از يک دارو، با شکل دارويي يکسان و مقدار داروي يکسان تجويز شده است. با توجه به اينکه غلظت پلاسمايي با اثر فارماکولوژيک دارو ارتباط دارد، هرچه غلظت پلاسمايي (در محدوده درماني ) بيشتر باشد، اثر درماني هم بيشتر است.MTC, minimum toxic concentration; MEC, minimum effective concentration.

38. اهميت زمان رسيدن به اوج غلظت پلاسمايي (tmax) اهميت و کاربردهاي زمان رسيدن به اوج غلظت (tmax) : 1 - مقايسه فراهمي زيستي و بيواکي والانسي.2- تعيين راه بهتر تجويز دارو و شکل دارويي مطلوب به بيمار.3-تعين زمان شروع اثر . تفاوت در زمان شروع اثر و اوج غلظت (tmax) مي تواند ناشي از تجويز اشکال متفاوت از يک ماده دارويي (capsules, etctablet, suspension,) يا تجويز يک شکل دارويي با فرمولاسيون متفاوت باشد. اين تفاوت ها ناشي از تفاوت در ثابت سرعت جذب (Ka) مي باشد. ثابت سرعت دفع (K) در آن دخالتي ندارد.

40. Slide 20 of 55

43. سطح زیر منحنی(AUC ) در تزریق سریع داخل وریدی (IV bolus) یا تجویز دوز واحد خارج عروقی، سطح زیر منحنی (AUC) بیانگر مقادر دارویی است که به گردش خون سیستمسیک در زمان معین می رسد. AUC= Dose/CLT Dose =CLT . AUC= (K.Vd).AUC

44. فراهمی زیستی (Bioavailability) فراکسیونی از دوز تجویز شده (F) که به گردش خون سیستمیک وارد می شود. F = Amount of drug that enters systemic circulatory. administereddose F = AUC/Dose

45. فراهمی زیستی (Bioavailability) فراهمی زیستی در مقایسه دوشکل دارویی یکسان یا مختلف از یک دارو مفید می باشد. سرعت جذب به سرعت انحلال دارو وابسته است. سرعت انحلال نیز به طبیعت فیزیکو شیمیایی، pH، ضریب توزیع روغن در آب، مساحت سطحی ناحیه جذب و ... وابسته است. متابولیزیم عبور اول کبدی و تجزیه در محتویات معده و متابولیزم در جدار روده طی جذب نیز بر فراهمی زیستی تاثیر می گذارد.

47. انفوزیون آهسته وریدی IV Infusion

48. Administration of drug at a constant rate (zeroorderprocess) by an intravenous infusion

49. انفوزیون آهسته وریدی انفوزیون آهسته وریدی، عبارت است از تزریق تدریجی دارو به مدت طولانی و با سرعت ثابت (درجه صفر) به داخل ورید می باشد. در فارماکوکینتیک انفوزیون آهسته وریدی برای بدست آوردن بعضی از پارامترهای فارماکوکینتیکی مثل کلیرنس تام بدنی و حجم ظاهری توزیع انجام می شود. دقت پارامترهای محاسبه شده از این روش بیشتر از راه های تجویز دیگر می باشد. انفوزیون آهسته وریدی در درمان شناسی برای ایجاد و نگهداری غلظت ثابت و یکنواخت از دارو در بدن بیمار استفاده می شود.

50. انفوزیون آهسته وریدی در مدل يک بخشي. عملکرد فارماکوکینتیکی طی استنشاق گازهای هوشبری، ظاهر شدن دارو در خون از یک فراورده آهسته رهش و فراورده های کاشتنی در زیر جلد مشابه ضوابط انفوزیون آهسته وریدی می باشد.