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Receptores T irosin Kinasa

Receptores T irosin Kinasa. Andrés Borda. Hematología. Hospital Universitario 12 de octubre. 2010. Reguladores de procesos críticos. Proliferación. Diferenciación. Supervivencia celular. Metabolismos- Migración. Control del ciclo celular. Receptores tirosin quinasa.

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Receptores T irosin Kinasa

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  1. Receptores Tirosin Kinasa Andrés Borda. Hematología. Hospital Universitario 12 de octubre. 2010

  2. Reguladores de procesos críticos. • Proliferación. • Diferenciación. • Supervivencia celular. • Metabolismos- • Migración. • Control del ciclo celular. Receptores tirosin quinasa Blume-Jensen and Hunter, 2001. Ullrich and Schlessinger, 1990

  3. Arquitectura molecular similar. • Componentes: • Dominio de unión de ligando. • Helice transmembrana simple. • Región citoplasmaticasque contiene: • Dominio de proteína tirosin kinasa. • Región regulatoria juxtamembrana. • Región carboxy (C-) La topología general de los RTKs, su mecanismo de activación y componentes claves de las vías de señalización son evolutivamente altamente conservado. RTKs 20 subfamilias

  4. Receptor TyrosineKinaseFamilies • disulfide-linked (αβ)2 dimers (1) Require the formation of larger oligomer (2)

  5. FLT3 c-KIT c-FMS Expresado en progenitores hematopoyéticos. Regula la supervivencia y expansión sinérgica con C-KIT. Solapamiento de funciones en el mantenimiento y diferenciación de HSC. Estimulan diferenciación y proliferación de macrófagos y monocitos. ( inmunidad innata y enfermedades inflamatorios)

  6. PDGFRs Expresada a bajos niveles en algunas celulas hematopoyéticas. Los receptores no expresan un papel importante en hematopoyesis normal.

  7. La hematopoiesis normal no require la presencia de ALK.

  8. Dimerización del receptor mediada enteramente por el ligando: dos receptores que no tienen contacto directo. Dimerización del receptor mediada enteramente por el receptor: el ligando no hace una contribución directa a la interface del dimero. La dimerización pueden tener una combinación de componentes mediado por el receptor y ligando Cell141, June 25, 2010

  9. Modo “ mediado por ligando”.

  10. Dimerización mediada por ligando. • Región extracellular: • Región repetida rica en leucine (LRR) solenoid. • Dos dominios like- inmunoglobulina(Ig-C1 y Ig-C2). Un dimero del factor de crecimientonerviosoentrecruza dos moleculasTrkA sin contactodirecto entre los dos receptores. (Wehrman et al., 2007).

  11. KIT: A Ligand-Mediated Dimer with Receptor Contacts Cadamolecula de SCF se une a unamolecula KIT a través del contacto con los primerostres ( de cinco) dominios like-Ig en la region extracellular KIT. (Liu et al., 2007; Yuzawa et al., 2007).

  12. FGFR: Multiple Contacts with FGF and Heparin Molecules Dos receptores del factor de crecimientofibroblastico ( FGFR), contactan a través de los dominiod like-Ig D2, y la moleculaaccesoria de heparina o proteoglicanos de sulfato de heparina, ademáscontactanestedominio. (Schlessinger et al., 2000). La molecula de factor de crecimientofibroblastico, contacta los dominios –like Ig D2 y D3 de ambasmoleculas de FGFR.

  13. The EGFR/ ErbBFamily: The “Receptor-Mediated” Extreme • Dimerización del receptor ErbBesmediadoenteramentepor el receptor. • La union simultaneamente a dos sitios (DI y DIII) dentro de la mismamolecula del receptor, el ligando conduce los cambiosconformacionales en el receptor del factor de crecimientoepidermico ( EGFR) que exponen un sitio de dimerización previamente oculto en el dominio II.

  14. Insulin receptor-like (activation loop inhibition). intracellular tyrosine kinase domains (TKDs) C-lobe (light purple), N-lobe (dark purple or yellow in the inactive and active states, respectively activation loop (purple or yellow in the inactive and active states, respectively).

  15. AllostericActivation of TKDs requires trans-phosphorylation of tyrosines in the activation loop, the juxtamembrane segment, and/or the C-terminal region

  16. Coincidence Detection and Network Branching in RTK Signaling

  17. Murphy and Blenis (2006).

  18. Onco Targets Ther. 2014 May 12;7:719-28

  19. Onco Targets Ther. 2014 May 12;7:719-28

  20. Onco Targets Ther. 2014 May 12;7:719-28

  21. Onco Targets Ther. 2014 May 12;7:719-28

  22. Mecanismo de activación del receptor. Factor de crecimiento ligando activa RTKs por inducción de dimerización. (Ullrich and Schlessinger, 1990 • Ligand-Induced Dimerization of RTK ExtracellularRegions. • Activation of Intracellular Kinase Domains

  23. Receptor tyrosine kinase families involved in hematopoietic malignancies

  24. Mechanism of type III receptor activation.

  25. Alteraciones moleculares en RTK en neoplasias hematológicas. Mutaciones en dominio extracelular. Mutaciones en el dominio trasnmembrana. Mutaciones en el dominio yuxtamembrana. Mutaciones en el dominio kinasa ( asa de activación). Mutaciones en la cola C-terminal. Rearreglos cromosómicos. Mutaciones pasajeras.

  26. Blood. 2010;116(14): 2429-2437)

  27. Mutaciones en dominio extracelular. Zona de union al ligando y dimerización del receptor. Mutaciones de ganacia de la función. Estasalteracionestienencomoblanco los dominios like- Ig 4 y 5 del c-Kit core bindig factor en LMA, inv(16) or t(8;21). Las mutaciones KIT en el dominio extracellular confiere gran probabilidad de recaidadespués de la remisión. Blood. 2010;116(14): 2429-2437)

  28. Molecular structure of c-kit, with the location of disease-associated c-kit mutations Current Hematologic Malignancy Reports 2009, 4:77–82

  29. Mutaciones del dominio trasnmembrana Mutaciones en linea germinal dentro de la region trasnmembrana de C-KIT a sidoreportado en la mastocitosis familiar. Lineascelularesqueexpresan M541L muestran mayor tasa de crecimiento en la presencia de SCF y altasensibilidad a imatinibmesylato, pero no estantrasnformados. Unamutación I530V esencontrado en pacientes con LMA asociado con inv(16)

  30. Blood. 2010;116(14): 2429-2437)

  31. Mutaciones en el dominio Yuxtamembrana En la familia de RTK tipo III, la region yuxtamembranaexpresa un papelinhibitorio del dominiokinasa. Mutaciones FLT3 en el dominioyuxtamembranaeranidentificada en el secreening para la expression FLT3 en muestars de mRNA de pacientes con LMA. Fragmentoselongados del dominioyuxtamembra son detectads en PCR y secuenciaciónrevelando la presencia de secuneciasduplicadas en tandem ( duplicación en tandem interna ITD), algunasveces con la inserción de pocosnucleotidos. Tales mutaciones son activas de unamaneraindependiente del ligando. 30% de los casos de LMA ( pobre pronóstico). Mutacionespuntuales en el ominioyuxtamembrana FLT3 hansidodescritas. Blood. 2010;116(14): 2429-2437)

  32. Mutaciones dominio quinasa ( incluyendo asa de activación) Blood. 2010;116(14): 2429-2437)

  33. Mutaciones en la cola C-terminal. Blood. 2010;116(14): 2429-2437)

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