การติดตามทบทวนโครงการวิจัยที่ผ่านการรับรองจริยธรรมการวิจัย ( Continuing Review)

1. การติดตามทบทวนโครงการวิจัยที่ผ่านการรับรองจริยธรรมการวิจัย(Continuing Review) รศ. พญ.ขวัญชนก ยิ้มแต้ ผศ.พญ. รัตนา คำวิลัยศักดิ์ เลขานุการคณะกรรมการจริยธรรมการวิจัยในมนุษย์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

2. Outlines • Progress report • Protocol deviation/violation • Protocol amendment • Closing report • Serious adverse events & unanticipated problem

3. หน้าที่ของผู้วิจัย • ประพฤติตนให้เหมาะสมกับนักวิจัยที่ดี • มีทรัพยากรเพียงพอ (เวลา, ทีมวิจัย) • ควรเป็นผู้ขอความยินยอมจากอาสาสมัคร ด้วยตนเอง • ให้การดูแลรักษาให้แก่อาสาสมัคร ICH GCP

4. หน้าที่ของผู้วิจัย • ดำเนินการวิจัยตามโครงร่างการวิจัยที่ได้รับ การอนุมัติจากคณะกรรมการฯอย่างเคร่งครัด • ให้ความสำคัญกับข้อมูลและการเก็บรักษา • รายงานความก้าวหน้าเป็นระยะๆ ICH GCP

5. หน้าที่ของผู้วิจัย • แจ้งคณะกรรมการฯเมื่อ • มีการกระทำในขั้นตอนการวิจัยที่เบี่ยงเบนไป จากที่คณะกรรมการให้การรับรอง • มีผลข้างเคียงหรือเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ร้ายแรงเกิดขึ้นแก่อาสาสมัคร ICH GCP

6. หน้าที่ของผู้วิจัย • แจ้งคณะกรรมการฯเมื่อ • มีการปรับปรุงเอกสารหรือขั้นตอนจากโครง ร่างการวิจัยเดิมที่คณะกรรมการฯให้ความ เห็นชอบ • มีข้อมูลใหม่ที่เกี่ยวข้องการการวิจัย • ดำเนินการวิจัยจนเสร็จสิ้น ICH GCP

7. Progress report • จำนวนอาสาสมัครที่เข้าสู่โครงการ • จำนวนอาสาสมัครทั้งหมดที่ต้องการ • จำนวนอาสาสมัครที่ขอความยินยอม • จำนวนอาสาสมัครที่ผ่านการคัดกรอง • จำนวนอาสาสมัครที่กำลังอยู่ในระหว่างการวิจัย • จำนวนอาสาสมัครที่อยู่ในช่วงติดตามการรักษา • จำนวนอาสาสมัครที่ดำเนินการวิจัยจนเสร็จสิ้น • จำนวนอาสาสมัครที่ถอนตัวออกจากโครงการ

8. Progress report • ข้อมูลเกี่ยวกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์หรือข้อมูลผลข้างเคียงเพิ่มเติม • ข้อมูลเกี่ยวกับการร้องเรียน การกระทำที่เบี่ยงเบนหรือฝ่าฝืน • ข้อมูลเกี่ยวกับโครงการวิจัยที่อาจมีผลทำให้มีการปรับปรุงโครงการวิจัยหรือเอกสารคำชี้แจง • รายงานผลการวิจัยจากสถานที่วิจัยอื่น หรือจาก DSMB • ข้อมูลใหม่อื่นๆเกี่ยวกับการวิจัยหรือโรคที่กำลังวิจัยโดยเฉพาะที่ เกี่ยวข้องกับความเสี่ยง • เอกสารคำชี้แจงฉบับปัจจุบันของโครงการ

9. Role of IRB in continuing review • ทำการทบทวนโครงการวิจัยเป็นระยะๆภายในช่วงเวลาที่เหมาะสมกับความเสี่ยงของโครงการวิจัยนั้นๆ อย่างน้อยไม่เกิน 1 ปี • ตรวจสอบว่าไม่มีการกระทำใดๆที่เบี่ยงเบนไปจากโครงการวิจัยที่คณะกรรมการฯอนุมัติ และไม่มีการเปลี่ยนแปลงใดเกิดขึ้นก่อนที่จะขอความเห็นชอบจากคณะกรรมการฯ • คณะกรรมการฯมีอำนาจในการเยี่ยมติดตามโครงการหรือมอบหมายให้มีหน่วยงานในการเยี่ยมติดตามฯแทนคณะกรรมการฯก็ได้

10. ข้อบกพร่องที่พบบ่อย • ไม่ดำเนินการวิจัยตามที่ได้รับอนุมัติ • ไม่รายงานการรักษาอื่นนอกเหนือจากที่ ระบุไว้ในโครงร่างการวิจัย • บันทึกข้อมูลไม่ครบถ้วนหรือบันทึกไม่ ถูกต้อง

11. ข้อบกพร่องที่พบบ่อย • ไม่รายงานเมื่อเกิดผลข้างเคียงหรือเหตุการณ์ไม่พึง ประสงค์ร้ายแรงแก่อาสาสมัคร • การเก็บรักษายาหรือเครื่องมือวิจัยไม่เหมาะสม • ปัญหาการสื่อสารกับคณะกรรมการฯ • ปัญหาการให้ข้อมูลและการขอความยินยอมจาก อาสาสมัคร

12. Protocol Deviation • Protocol deviation • Protocol violation • Protocol exception

13. Protocol Deviation(การดำเนินการที่เบี่ยงเบนจากโครงร่างการวิจัย การดำเนินการวิจัยที่ผิดพลาดจากขั้นตอนที่ระบุไว้ในโครงร่างการวิจัยและก่อให้เกิดความเสียหายต่ออาสาสมัครหรือข้อมูลผลการวิจัยเพียงเล็กน้อย

14. Protocol Violation(การฝ่าฝืนระเบียบปฏิบัติของโครงร่างการวิจัย) การดำเนินการวิจัยที่มีความผิดพลาดมากหรือการจงใจฝ่าฝืน การบิดเบือนหรือละเลยใกระทำตามขั้นตอนที่ระบุไว้ในโครงการวิจัยและก่อให้เกิดความเสียหายต่ออาสาสมัครหรือข้อมูลผลการวิจัยอย่างร้ายแรง

15. Protocol Exception Any temporary protocol deviation that is approved by the IRB prior to its initiation, e.g., enrollment of a subject who does meet the eligibility criteria

16. Protocol Deviation • Minor protocol violation • ไม่กระทบสิทธิ์และความเป็นอยู่ที่ดีของอาสาสมัคร • ไม่เปลี่ยนแปลงความเสี่ยง/ประโยชน์ • ไม่ส่งผลต่อความถูกต้อง/ความน่าเชื่อถือของข้อมูล • ไม่ได้เกิดจากความตั้งใจหรือจงใจ • ไม่ขัดต่อหลักจริยธรรม

17. Minor Protocol Violation • Implementation of unapproved recruitment procedures • Missing original signed and dated consent form (only a photocopy available) • Missing pages of executed consent form • Inappropriate documentation of informed consent, including • missing subject signature • missing investigator signature • copy not given to the person signing the form • someone other than the subject dated the consent form • Use of invalid consent form, i.e. consent form without IRB approval stamp, or outdated/expired consent form

18. Minor protocol violation • Failure to follow the approved study procedure that, in the opinion of the PI, does not affect subject safety or data integrity • Study procedure conducted out of sequence • Omitting an approved portion of the protocol • Failure to perform a required lab test • Missing lab results • Enrollment of ineligible subject (e.g., subject’s age was 6 months above age limit) • Study visit conducted outside of required timeframe • Failure of subject to return study medication • Over-enrollment • Enrollment of subjects after IRB-approval of study expired • Failure to submit continuing review application to the IRB before study expiration

19. Protocol Violation • Major protocol violation • กระทบสิทธิ์และความเป็นอยู่ที่ดีของอาสาสมัคร • ส่งผลต่อความถูกต้อง/ความน่าเชื่อถือของข้อมูล • เกิดจากความตั้งใจหรือจงใจ • ขัดต่อหลักจริยธรรมทางการแพทย์ การวิจัย

20. Major protocol violation • Failure to obtain informed consent, i.e., there is no documentation of informed consent, informed consent obtained after initiation of study procedures • Informed consent for IND/IDE studies obtained by someone other than individuals authorized by IRB to obtain consent, e.g. someone other than a licensed physician investigator • Enrollment of a subject who did not meet all inclusion/exclusion criteria • Performing study procedure not approved by the IRB

21. Major protocol violation • Failure to report serious adverse event to the IRB and/or sponsor • Failure to perform a required lab test that, in the opinion of the PI, may affect subject safety or data integrity • Drug/study medication dispensing or dosing error • Study visit conducted outside of required timeframe that, in the opinion of the PI, may affect subject safety • Failure to follow safety monitoring plan

22. Decision of IRB in Reviewing Protocol Deviation/Violation • รับทราบ • ตักเตือน • ให้ยุติโครงการชั่วคราวจนกว่าคณะกรรมการตรวจสอบเสร็จสิ้น • เพิกถอนการรับรองชั่วคราว • ปฏิเสธการพิจารณาโครงการวิจัยใหม่ในอนาคต

24. ตัวอย่างที่ 1

25. ตัวอย่างที่ 2

26. ตัวอย่างที่ 3

27. ตัวอย่างที่ 4

28. ตัวอย่างที่ 5

29. ตัวอย่างที่ 6

30. Protocol Amendment • โครงร่างการวิจัยฉบับเพิ่มเติมหรือฉบับปรับปรุง • การเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อย (minor change) • ไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อประโยชน์ของการวิจัย • ไม่ส่งผลต่อการตัดสินใจของอาสาสมัคร • การเปลี่ยนแปลงที่มีความสำคัญ (major change) • เพิ่มความเสี่ยงต่อประโยชน์ของการวิจัย • ส่งผลต่อการตัดสินใจของอาสาสมัคร

31. Protocol Amendment • ตัวอย่างการแก้ไข • การแก้ไขการพิมพ์สะกดผิด • การจัดหัวข้อ หน้า และรูปเล่ม • การเปลี่ยนที่อยู่ติดต่อของผู้ประสานโครงการวิจัย • การเปลี่ยนแปลงสถานที่เก็บรักษาข้อมูล • การเปลี่ยนแปลงสถานที่ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ • การเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยอาจใช้กระบวนพิจารณา (Expedited review)

32. Protocol Amendment • ตัวอย่างการแก้ไข • การเปลี่ยนวิธีการตรวจทางห้องปฏิบัติการ • การเปลี่ยนวิธีการวิเคราะห์ข้อมูลทางสถิติ • การเปลี่ยนแปลงขั้นตอนการวิจัย • การเปลี่ยนแปลงข้อมูลความเสี่ยง/ประโยชน์ • การเปลี่ยนที่อยู่ติดต่อของนักวิจัยหลัก • การเปลี่ยนแปลงที่มีความสำคัญต้องให้คณะกรรมการทั้ง คณะพิจารณาทบทวน (Full Board review)

33. Decision of IRB in Reviewing Protocol Amendment รับทราบ รับรองหลังจากผู้วิจัยได้แก้ไขตามข้อเสนอแนะ ขอคำชี้แจงเพิ่มเติมจากผู้วิจัยเพื่อพิจารณาใหม่อีกครั้ง ไม่รับรอง

34. Closing report • จำนวนอาสาสมัครที่เข้าร่วมในโครงการวิจัยเป็นไปตามที่วางแผนไว้หรือไม่ • การวิจัยดำเนินไปตามมาตรฐานการวิจัยทางคลินิกที่ดี และเป็นไปตามโครงร่างการวิจัยที่คณะกรรมการเห็นชอบหรือไม่ • ผลการศึกษาได้ข้อสรุปอย่างไร • หากไม่เป็นตามแผนที่วางไว้เกิดจากอะไร • ปัญหาและอุปสรรคของการวิจัย

35. Serious adverse events (SAE) ผลข้างเคียงที่ร้ายแรง หมายถึงผลทางการแพทย์ที่ทำให้อาสาสมัคร ถึงแก่ชีวิต ตกอยู่ในภาวะวิกฤต ต้องได้รับนอนพักการรักษาตัวในโรงพยาบาลหรือทำให้ระยะเวลาในการนอนพักรักษานานขึ้น สูญเสียสมรรถภาพหรือทุพลภาพ มีทารกที่ความผิดปกติแต่กำเนิด ต้องการการรักษาทางการแพทย์เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดผลที่กล่าวมาข้างต้น ICH GCP

36. Type of SAE Internal adverse events ผลข้างเคียงที่เกิดแก่อาสาสมัครของผู้วิจัยในสังกัดของสถาบันหรือเกิดขึ้นที่สถานที่วิจัยภายในสถาบัน External adverse events ผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นที่สถาบันวิจัยอื่น OHRP Guidance

37. CIOMS Form

39. Report of internal AEto IRB ถ้าผู้วิจัยพิจารณาแล้วว่าผลข้างเคียงนั้นเป็นผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นอย่างไม่คาดคิดมาก่อน ไม่ได้ระบุไว้ในโครงร่างการวิจัยหรือคู่มือนักวิจัย มีความรุนแรงมากกว่าที่คาดไว้ เกิดขึ้นถี่กว่าที่คาดไว้ ผู้วิจัยจะต้องรายงานต่อคณะกรรมการฯทันที (45 CFR 46.103(b)(5)). OHRP Guidance

40. Report of external AEto IRB ผู้วิจัยควรทบทวนรายงานที่เกิดขึ้นภายนอกสถาบันก่อนว่ารายงานนั้น เป็นสิ่งที่ไม่คาดคิดหรือไม่ เกี่ยวข้องหรืออาจเกี่ยวข้องกับการเข้าร่วมการวิจัยหรือไม่ ทำให้อาสาสมัครตกอยู่ในอันตรายต่อร่างกายหรือจิตใจมากกว่าที่คาดการณ์ไว้หรือไม่ OHRP Guidance

41. Unanticipated problems เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ไม่คาดคิด ไม่ว่าจะเป็นเพราะการดำเนินของโรค ความรุนแรง หรือความถี่ที่เกิด เกี่ยวข้องหรืออาจเกี่ยวข้องกับการเข้าร่วมการวิจัยหรือไม่ ทำให้อาสาสมัครตกอยู่ในอันตรายต่อร่างกายหรือจิตใจมากกว่าที่คาดการณ์ไว้หรือไม่ OHRP

42. OHRP requirement of SUSAR Unanticipated problems Adverse events B=Adverse events that are unanticipated problem C=Unanticipated problems that are not adverse events A=Adverse events that are not unanticipated problem Report B and C, not A

43. Unexpected Adverse Events ICH GCP- nature or severity is not inconsistent with IB or Package inserts FDA- If the ADR has not been documented with Drug X, statements such as the following are likely to appear in the official product information: "Other drugs of this class are reported to cause..." "Drugs of this class are reported to cause..., but no reports have been received to date with Drug X.".

44. Unexpected Adverse Events FDA-Guidance on Post-approval drug safety In these situations, the ADR should not be considered as expected for Drug X. In the absence of sufficient documentation and in the face of uncertainty, a reaction should be regarded as unexpected

45. Report of internal AEto IRB เนื้อหารายงาน ข้อมูลเกี่ยวกับโครงการวิจัย รายละเอียดเกี่ยวกับเหตุการณ์ที่เกิดขึ้น คำอธิบายว่าทำไมจึงไม่คาดคิด ต้องเปลี่ยนแปลงกระบวนการวิจัยหรือต้องการแก้ไขขั้นตอนการวิจัยหรือไม่ จะป้องกันอย่างไรที่จะไม่ให้เกิดขึ้นอีก OHRP Guidance

46. Timing of report to IRB SUSAR (serious unanticipated problems and serious adverse reaction) ≤1 สัปดาห์หลังที่ผู้วิจัยรับทราบ หากเสียชีวิตหรืออยู่ในระยะวิกฤตอาจต้องรายงานเร็วกว่านั้น เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์/ไม่คาดคิดอื่นๆ ≤ 2 สัปดาห์หลังที่ผู้วิจัยรับทราบ OHRP Guidance

47. PIs’ role of SAE report ผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นทุกเหตุการณ์จะต้องแจ้งผู้ให้ทุนทันที ยกเว้น: ไม่ได้กำหนดไว้ในโครงร่างการวิจัยหรือคู่มือนักวิจัย การเสียชีวิตจะต้องรายงานผลให้แก่ผู้ให้ทุนและคณะกรรมการฯโดยต้องมีข้อมูลเพียงพอ รวมถึงรายงานสรุปทางการแพทย์และผลชันสูตร ICH GCP

48. Sponsor’s role of SAE report ทบทวนรายงาน SAE เบื้องต้น แจ้งต่อผู้วิจัย, สถาบันที่วิจัย, คณะกรรมการฯ, และหน่วยงานที่มีอำนาจควบคุม เช่น อ.ย. สำหรับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์หรือผลข้างเคียงที่ร้ายแรงทุกครั้ง ทบทวนรายงานผลข้างเคียงจากยาหรือการวิจัยอย่างสม่ำเสมอและปรับปรุงข้อมูลให้เป็นปัจจุบัน ICH GCP

49. IRB’s roleof SAE reports ตรวจสอบว่าผู้วิจัยได้รายงานแก่คณะกรรมการฯทันทีตามที่กำหนดไว้ในมาตรฐานหรือไม่ ทุกรายงานของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์หรือผลข้างเคียงร้ายแรง ทุกครั้งที่มีข้อมูลใหม่ที่อาจส่งผลต่อความปลอดภัยของอาสาสมัคร ทบทวนว่า ประโยชน์และความเสี่ยงสมเหตุสมผลหรือไม่ แจ้งแก่ผู้วิจัยหากคณะกรรมการฯมีการเปลี่ยนแปลงการตัดสินใจ

50. ตัวอย่าง • อาสาสมัครรายหนึ่งซึงป่วยด้วยโรคมะเร็งได้รับยาวิจัยซึ่งเป็นยาเคมีบำบัด 14 ครั้ง มากกว่าจำนวนที่กำหนดไว้ในโครงการ เนื่องจากอาสาสมัครมา รพ. นอกตารางนัด และบังเอิญแพทย์ผู้วิจัยไปต่างประเทศ จึงได้รับการตรวจรักษาจากแพทย์ในแผนกเดียวกันซึ่งไม่ได้อยู่ในทีมวิจัย แพทย์ผู้นั้นจึงสั่งจ่ายยาวิจัย ผู้วิจัยรับทราบหลังจากกลับจากต่างประเทศ จึงติดต่อให้หยุดยาดังกล่าว และขอให้อาสาสมัครมารับการตรวจ พบว่าอาสาสมัครไม่มีอาการผิดปกติ