Михеев А. Г., канд.мед.н., доцент

1. www.verum.de 05.10. 2012 Сравнительный анализ регуляторных требований к разрешению и проведению клинических исследований в странах Европейского Союза Михеев А. Г., канд.мед.н., доцент

2. содержание • Структура регуляторных требований по клиническим исследованиям в ЕС • Директива 2001/20/ЕС (EU CT Directive) – задачи и результаты применения • Имплементация Директивы 2001/20/ЕС в странах ЕС – проблемы • Критические точки в различиях национальных требований к проведению КИ: • Этические комиссии • Страхование КИ • Рассмотрение КИ Регуляторными Органами • Выводы

3. Структура регуляторных требований по клиническим исследованиям в ЕС Хельсинская Декларация (1964 – 2008) ICH-GCP (1997) Руководства Директива 2001/20/ЕС(EU CT Directive) Директива 2005/28/ЕС (EU GCP Directive) Национальное законодательство стран-членов ЕС (имплементация Директивы 2004-2006)

4. Детальные руководства • EudraLex - Volume 10 Clinicaltrialsguidelines • Detailed guidance for the request for authorization of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial.(СТ-1) (2010) • Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products for human use(СТ-2) (2006) • Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (‘CT-3’)(2011) • Detailed guidance on the European clinical trials database (EUDRACT Database) (‘CT-5’)(2004)

5. Директива 2001/20/ЕС (EU CT Directive) – этапы • работа над Директивой до окончательной редакции • 1997 -2001 • вступила в силу • 2001 • Имплементация странами членами ЕС • 2004 (в реальности - до 2007) • В настоящее время – предложение Еврокомиссии о нормативно-правовом регулировании о клинических исследований лекарственных средств и отмене Директивы • 2012

6. Директива по клиническим испытаниям 2001/20/ЕС: достигнута ли цель? • Задача: • гармонизация регуляторных требований к клиническим исследованиям в Европе, единый подход к обеспечению безопасности пациентов, обеспечение достоверности данных полученных в клинических исследованиях. • Достижения: • Директива сыграла значительную роль в унификации национальных законодательств • Директива привела к повышению уровня безопасности для субъектов КИ • Обеспечила этическую обоснованность КИ • Обеспечила высокую надежность получаемых данных

7. Директива по клиническим испытаниям 2001/20/ЕС: ожидаемый эффект и его достижение Ожидаемый эффект: упростить и ускорить процесс рассмотрения и авторизации клинических исследований (в особенности -мульти-национальных) Результат обратный: усложнение и увеличение длительности регуляторных процедур, рост затрат, снижение количества КИ в ЕС

8. Директива 2001/20/ЕС: возникшие проблемы Рекомендательный характер и общий характер формулировок Различие в интерпретации Различия в требованиях национального законодательства при имплементации Директивы

9. Внедрение положений Директивы по клиническим испытаниям 2001/20/ЕС привели к значительному увеличению затрат • Нуждаемость фармацевтических компаний в персонале, задействованном в области КИ, увеличилась вдвое (на 107%); • Административные расходы некоммерческих спонсоров возросли на 98%; • Затраты на страховые взносы увеличились на 800%; • Период задержки запуска исследования увеличился в среднем на 152 дней (на 90%).

10. Влияние Директивы 2001/20/ЕС на размещение клинических исследований в государствах-членах ЕС По материалам работы Маркуса Хартмана «Оценка влияния Директивы по клиническим испытаниям: Продольное, проспективное, наблюдательное исследование анализа структуры и тенденций клинических испытаний поданных с 2001 года в регуляторные органы шести стран ЕС» [Trials, 2012]

11. Клинические испытания в государствах-членах ЕС: количество поданных заявлений на проведение КИ и динамика среднегодовых темпов роста (2001-2009)

12. Клинические испытания в государствах-членах ЕС: Количество КИ на один миллион населения - тенденции

13. Критические точки в различиях национальных требований по клиническим исследованиям Этические комиссии Страхование клинических исследований Рассмотрение клинических исследований регуляторными органами

14. Особенности этической оценки в странах ЕС • Варианты получения этического одобрения КИ: • ЦЭК (Хорватия, Венгрия); • ЛЭК (в большинстве стран, несмотря на рекомендации Директивы 2001/20/ЕС); • Смешанная система (Латвия – решение ЛЭК может быть оспорено в ЦЭК, решение ЦЭК не оспаривается).

15. Особенности этической оценки в странах ЕС (2) • Часто встречаемые сложности, скоторыми сталкиваются ЛЭК в странах ЕС: • Отсутствие экспертов по страхованию КИ в составе комиссий (Статья 6 Директивы 2001/20/EC – обязанность ЭК рассмотреть страховые условия КИ); • В большинстве стран не определены регуляторные требования к передаче надзора над текущими КИ от одной ЭК к другой.

16. Различия в страховании клинических исследований • Страховое покрытие варьирует: • Греция -45,000€ для одного субъекта • Франция – 760,000 € для одного субъекта • Страховые компании: • Только резиденты: Италия, Нидерланды (до 2010 года); • Страховые компании-резиденты других государств: большинства. Румыния приемлет страховые полисы выданные в США.

17. Различия в страховании клинических исследований (2) • Другие различия: • Великобритания: отсутствует специальное регулирование страхования КИ, но страховая компания должна быть одобрена регуляторными органами; • Франция: отсутствуют различия в стоимости страхования КИ различных фаз (I = IV); • Италия: для академических КИ существуют ограничения в лимитах и количестве КИ в год на одно место проведения КИ.

18. Рассмотрение КИ регуляторными органами • Рассмотрение КИ регуляторными органами являются наиболее гармонизированной сферой. • Однако они могут отличаться даже в пределах одного государства (Великобритания). В частности, рассмотрение КИ регуляторными органами Шотландииостаются крайне бюрократичными.

19. Рассмотрение КИ регуляторными органами (2) • Case example from POST note 390 Oct. 2011 Parliamentary office of Science &Technology of both Houses of Parliament) • Regulatory and Governance Bodies for UK Clinical Trials • Аll trials need approval from: • theMedicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), the UK’s “competent authority”. This authorises trials based on their purpose and soundness of scientific design. (It also evaluates and licenses treatments following the evidence from trials); • the National Research Ethics Service (NRES) in England, or equivalent research ethics services in the devolved nations. These grant ethics approvals via recognised Research Ethics Committees; • Research and Development offices (of NHS Trusts for example). These grant site-specific permissions and agreement on payment contracts at locations of trials. • depending on the nature of the trial, other approvals might come from: • the Human Tissue Authority (HTA). This licenses premises where human tissue is obtained, manipulated, stored, distributed, imported or exported; • the Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA). This grants project licences for trials involving human embryos; • the Administration of Radioactive Substances Advisory Committee (ARSAC). This certifies doctors to administer radioactive therapies.

20. Основные различия авторизации КИ регуляторными органами • распределение обязанностей между регуляторными органами и ЭК; • Содержание, формат и/или языковые требования; • Временные рамки для рассмотрения; • Различные даты обращения в разных странах.

21. Рассмотрение КИ регуляторными органами - Voluntary Harmonisation Procedure (VHP) • VHP разработана CTFG (Clinical Trial Facilitating Group); • CTFG сформирована главами исполнительных органов по лекарственным средствам (HMA - Heads of Medicines Agencies); • Версия 2 увидела свет в марте 2010; • Возможность (в некоторых странах ЕС) получить скоординированную оценку обращения за авторизацией КИ после подачи заявки в странах вовлеченных в КИ (минимум 3 страны члены ЕС).

22. Выводы • Существующая система регулирования КИ в ЕС остается не унифицированной, решение о реформировании принято 2012 году; • Ожидается унификация требований к страхованию КИ: обеспечение равной страховой защиты субъектов исследования (пропорционально возможным рискам); • Существует необходимость обучение членов ЭК, в частности по вопросам страхования КИ, а также обратная связь между ЭК и регуляторными органами на регулярной и постоянной основе (декларируемая, но недостаточная в данный момент).

23. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!