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儿科临床抗生素的选择

儿科临床抗生素的选择. 抗生素讲述的回顾. 药效学 / 药动学 = PD/PK=Pharmacodynamics / Pharmacokinetic Tmax/h ：平均达峰时间 / 小时 Cmax ：平均血药浓度 AUC24 ： 24 小时药时曲线下面积（表观面积） MIC50 和 MIC90 ＝最小抑菌浓度 MBC ＝最小杀菌浓度 AUC24/MIC≥75 ，（ 100-125 ） Cmax/MIC≥8 ，（ 8-10 ）. 浓度依赖型抗生素 时间依赖型抗生素 抗生素持效时间

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儿科临床抗生素的选择

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  1. 儿科临床抗生素的选择

  2. 抗生素讲述的回顾 • 药效学/药动学= PD/PK=Pharmacodynamics / • Pharmacokinetic • Tmax/h：平均达峰时间/小时 • Cmax：平均血药浓度 • AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积） • MIC50和MIC90＝最小抑菌浓度 • MBC＝最小杀菌浓度 • AUC24/MIC≥75，（100-125） • Cmax/MIC≥8，（8-10）

  3. 浓度依赖型抗生素 • 时间依赖型抗生素 • 抗生素持效时间 • 超过MIC的时间(T>MIC) • 抗生素后效应（Post Antibiotic Effect, PAE） • 交叉过敏反应 • 给药安全性 • 药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR) • 药品不良事件(Adverse Drug Event,ADE) • 不良反应的预防

  4. MPC=在接种细菌量为10×10CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长的抗菌素浓度即为MPC；以MPC为上限，MIC为下界，这一浓度范围为MSW • 抗菌药物的防突变浓度：血药浓度>MPC时可限制突变耐药株的产生，临床疗效好 • 细菌突变选择窗：血药浓度在MSW范围内时，敏感菌株受抑制，突变耐药株仍可繁殖。血药浓度<MIC时，整体细菌继续生长繁殖，同时促进新的突变耐药株产生

  5. 一、抗生素选择的历史回顾及问题 • “选择”经历了一个从简到繁的过程 • 50年代以及其以前的基本用药几乎都是磺胺类药物、青霉素、链霉素，没有选择余地 • 60～70年代的基本用药是青霉素、链霉素、庆大霉素（氨基糖苷类）、四环素类和磺胺类药物，选择余地有限，上述药物几乎用于所有的感染性疾病，造成了黄牙、耳聋、耐青霉素等副作用 • 这个阶段做医生比较简单

  6. 80年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世，氨基糖苷类的品种也大大增加，出现了耐苯唑西林问题80年代半合成青霉素类增加，一代头孢菌素和喹诺酮类抗菌药物在我国问世，氨基糖苷类的品种也大大增加，出现了耐苯唑西林问题 • 90年代第二、三、四代头孢菌素、酶抑制剂的应用，尤其是第三代头孢菌素的应用，诱导了耐药菌株，出现了三大问题 • ①革兰阴性菌中ESBLs问题； • ②肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题； • ③其他菌耐药问题，如耐红霉素（阿奇霉素） • 耐药菌株的存在，已成为治疗成败的关键

  7. 60年代出现链球菌 和萄球菌耐药 细菌耐药的历史 70年代革兰阴性菌 绿浓杆菌耐药 80年代革兰阳性菌耐药 耐甲氧西林金葡萄、 肠球菌和耐甲氧西林 肺炎链球菌的增加 ①革兰阴性菌中 Seals问题 90年代后面临 的三大问题 ②肠球菌、葡萄球菌 耐万古霉素的问题 ③其他菌耐药问题

  8. 细菌对抗生素耐药的类别 ⑴固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药 如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药 链球菌属对庆大霉素耐药 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药 肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药 ⑵获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药

  9. 获得性耐药机理中“水解酶”是重要的选药依据获得性耐药机理中“水解酶”是重要的选药依据 ⑴细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变抗生素结构使其灭活，该酶类已达300余种 • ⑵细菌对抗生素能阻止进入细菌或将其快速泵出，如β－内酰胺类、氟喹酮类和氨基苷类靠膜孔蛋白进入G-细菌，而绿脓杆菌缺乏D2膜孔蛋白，使亚胺培南、氟喹酮类和氨基苷类耐药 • ⑶药物作用的细菌细胞壁发生改变，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能 • ⑷细菌产生了新的靶蛋白(PBP1－5) PBP1A、1B，PBP2A、2B、2X，PBP3A、3B

  10. 细菌产生的水解酶－β内酰胺酶 • 丝氨酸β-内酰胺酶 • 金属β-内酰胺酶B组β-内酰胺酶 • （碳青霉烯酶）[IMP-1] A组β-内酰胺酶 （青霉素、超广谱酶） [ESBLs] C组β-内酰胺酶 （头孢菌素酶）[AmpC] D组β-内酰胺酶 （苯唑西林酶）［甲氧西林酶］

  11. 了解抗生素的靶目标和治疗失败后的对策 • 青霉素（无效时，说明可能产青霉素酶） • 广谱青霉素：氨苄青霉素，阿莫西林（益萨林），海他西林，匹氨西林，美坦西林，酞氨西林，巴坎西林，依匹西林，环己西林，呋脲苄西林（呋新西林），氨苄西林+氯唑西林（爱罗舒、氨络新、安络新）（耐药菌） • 抗葡萄球菌青霉素（耐酶青霉素）：苯唑西林，新青霉素II，氯唑西林，甲氧西林，来夫西林（欣轻三），异恶唑青霉素（无效时，说明可能产耐甲氧西林酶）

  12. 抗假单胞菌青霉素： • 哌拉西林 羧苄西林 替卡西林 磺苄西林 • 森西林 呋苄西林 呋洛西林 阿帕西林 • 阿洛西林（阿乐欣） 福布西林（布伯） • 美洛西林（诺美、力扬、欣多林） • （无效时，说明可能为耐药菌） • 抗G-菌青霉素： • 美西林 匹美西林 替莫西林 • （无效时，说明可能为产ESBLs耐药菌）

  13. 头孢菌素类 • 第一代： （无效时，说明可能为G+甲氧西林耐药菌） • 头孢氨苄 头孢塞啶 头孢匹林 头孢乙晴 • 头孢唑啉 头孢曲秦 头孢沙定 头孢地尼 • 头孢拉定（益他林、赛福定、泛捷复、克必力） • 头孢羟氨苄（力欣奇） • 头孢硫脒（仙力素） • 头孢塞吩（锋塞星） • 头孢替唑（特子社复、益替欣、替拉姆） • 头孢菌素（舒复）

  14. 第二代： （无效时，可能为G+或G-耐药菌） • 头孢孟多 • 头孢呋新（西力欣、优乐新、新福欣、天心、 • 亚心、嘉诺欣、达力新、信力欣） • 头孢克罗（希克劳、可福乐、优克诺） • 头孢尼西 • 头孢雷特 • 头孢替安

  15. 第三代： （无效时，说明可能为产Seals或AmpC酶耐药菌） • 头孢噻肟（凯福隆、凯帝龙、安塞铭） • 头孢唑肟（法络西） • 头孢甲肟（泛夫伟） • 头孢曲松（头孢三嗪、菌必治、安塞隆、罗塞嗪、罗氏芬） • 抗假单胞菌三代： （无效时，说明可能为多重耐药菌） • 头孢他定（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟、益他欣、 • 复敌、英贝齐、达力欣） • 头孢他美酯（力欣美） • 头孢克肟（力建克、彼优素、世福素、克妥） • 头孢哌酮 头孢米诺 头孢特仓酯 头孢丙烯 • 头孢磺啶 头孢咪唑 头孢匹罗 • 头孢匹氨（坦莫希） • 头孢地嗪（高德）

  16. 第四代： • 头孢吡肟（马斯平，信力威）（无效可能为错用） • 头霉素类（无效时，可能为产Amp酶或其他耐药菌） • 头孢西丁（与二代相似） • 头孢美唑（与二代相似） • 头孢替坦 • 碳氢霉烯类：美罗培南=美平、倍能；亚胺倍南 • +西司他定=泰能(无效时，可能为 • 产IMP-1酶或其他耐药菌） • 单环类： • 氨曲南(无效时，可能为产ESBLs酶G-菌或G+菌） • 卡芦莫南 • 氧头孢烯类： • 拉氧头孢 • 氟氧头孢

  17. 其 他 • 阿奇霉素(希舒美、泰力特、因培康、舒美特、抒乐 • 康、搏抗、开奇、泰力特) • 利福霉素(立复欣、立福定) • 万古霉素(稳可信、万迅) • 替可拉宁 • 克林霉素(克林美、天方力泰、力深、博士多他、 • 益君定、搏乐) • 伊曲康唑；伏立康唑 • 病毒唑(齐力青针、齐力威林、新博林) • 更昔洛韦

  18. 加酶抑制剂的抗生素 • 氨苄西林＋舒巴坦（优立新、先瑞司安、舒氨西林、 • 强力安必仙、舒敌、舒氨新、舒他西林、 • 青坦威） • 阿莫西林＋克拉维酸（爱美丁、力百丁、安奇、安灭 • 菌、艾克儿、奥格门丁、元欣、博美欣） • 阿莫西林＋舒巴坦（威奇达） • 头孢塞肟＋舒巴坦（卓立佳） • 头孢曲松＋舒巴坦（可塞舒、冷生舒复）

  19. 替卡西林＋克拉维酸（特美丁、泰美丁） • 头孢哌酮＋舒巴坦（舒普深、铃兰欣、利君哌舒、 • 先强、可倍、锋派新、先普、冷生复、 • 可塞舒） • 哌拉西林＋舒巴坦（特灭、白丁） • 美洛西林＋舒巴坦（凯唯可、英力） • 哌拉西林＋他唑巴坦（特智欣,可与马斯评比美）

  20. 酶抑制剂对β-内烯胺酶的抑制作用 • 遗传学基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉维酸/ 舒巴坦／他唑巴坦 • Richmond and Sykes Ambler Buch-Jacoby Bunch • 1973 1990 1995 • 染色体 Ⅰ AmpC I 肠杆菌属 绿 －－ ＋ • 染色体 Ⅱ B III 变形杆菌 ＋ ＋ ＋ • 质 粒 Ⅲ A （TEM 〕 II大肠杆菌 ＋ ＋ ＋ • 质 粒 Ⅲ A （SHV〕 II克雷伯杆菌 ＋ ＋ ＋ • 染色体 Ⅳ A II 克雷伯杆菌 ＋ ＋ ＋ • 质 粒 Ⅴ D II大肠杆菌 －＋ ＋ • 质 粒 Ⅴ D II绿脓杆菌 －— ＋ • 染色体 － IV 类杆菌 －＋ ＋ • 质 粒 － IV 链球菌 － －－

  21. 二、门诊抗生素的选择面对患者的思考 • 患者的基础疾病？ • 体检的发现？咽部、面色、心肺、皮疹… • 感染性疾病的“微生物环境”状况 • 病毒？血象、CRP • 细菌？G+菌？G-菌？ • 对抗生素敏感菌？门诊敏感菌 • 对抗生素耐药菌？

  22. 了解社区与家庭的基本规律 发达国家病毒感染多见，发展中国家细菌感染多见 患病早期，婴幼儿单纯病毒感染占CAP病原的14～35％，随年龄的增长而下降，病毒感染要警惕新病毒或病毒变异株 社区有什麼疾病在流行？ 病毒感染后，是否继发细菌感染？ 病毒感染可否暂时不用抗生素？ 关于“姑息养凶”和“截变而安”的讨论

  23. 了解感染部位，局限细菌范围 了解社区感染的常见细菌 社区感染也会有耐药菌株 社区感染也会有混合感染 社区感染也会有新细菌感染的可能性

  24. 社区G＋菌、G－菌感染的不同情况 社区感染中G＋菌多见于： 年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 社区感染中G－菌多见于： 新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、久治不愈的重症感染

  25. 记住CAP呼吸道感染病原中的主要细菌

  26. 不同部位的感染情况 • 咽炎的病原依次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、-溶血链球菌 • 扁桃体炎的病原依次为金葡菌MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 • 中耳炎的病原依次为金葡菌MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌

  27. 综合分析后选用抗生素应明确 针对病原菌 选用抗生素、确定剂量和疗程 达到控制感染的目的 防止不良反应的发生 支持和免疫治疗

  28. 把握病情，对症治疗 • 目前上市的有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等10数种 • 如果要静脉点滴可在青霉素族及头孢一、二代中选择，尽量不用三代头孢菌素 • 新开发的口服抗生素的特点： • 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株 • 增强了对β-内酰胺酶的稳定性 • 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 • 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短

  29. 在容许范围内加大剂量，抬高MIC的折点 876 543210 在容许范围内加大 β内酰胺类抗生 素的剂量，这样可 以尽可能地消耗掉 β内酰胺酶，以 保证抗生素的作用 第二折点 第一折点 MIC mg/L 0 3.0h 1.5 2.0

  30. 许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了 • 临床实践证明，许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎链球菌是有效的，将它们对肺炎链球菌的折点值升高了，即敏感率升高一个档次

  31. 用药是否符合循证医学的分级 按照循证医学原则，将治疗方法的可靠程度一般分为3级： I级：完全依据科学证据，合理可靠 II级：有一定科学依据，并得到专家支持，合理 III级：科学依据不足，但有专家及资料支持 我们要讨论的治疗问题属于II级或III级范畴

  32. 三、住院病人抗生素的选择 • 全面采集病史要 • 围绕“臆断”进行实验室检查 • 影像学检查不可或缺 • 多方位寻找切入点，进行综合分析 • 成大事者，善抓机遇

  33. ㈠尽一切可能作病原学检查 医院不同，条件各异，要尽其可能 三甲医院全自动陪养仪细菌阳性报警时间在48h内 G+杆菌需90.72h 葡萄球菌需50.6h 其它细菌均在48h内 一旦细菌病原明确即应进行病原治疗 血培养，如果60～72h未出现阳性报警，应排除败血症 可惜阳性培养结果不足40%，培养阴性者需要医生用 心去选择抗生素

  34. ㈡注意感染的多米诺骨牌现象

  35. 肺炎链球菌

  36. 肺炎链球菌 大肠杆菌

  37. 大肠杆菌 Seals+ 肺炎链球菌 大肠杆菌

  38. 大肠杆菌 Seals+ 肺炎链球菌 大肠杆菌 念珠菌

  39. 大肠杆菌 Seals+ 肺炎链球菌 大肠杆菌 念珠菌 曲霉菌

  40. ㈢避免院内感染（再感染） • 常见细菌：3849株，G-菌占59.2%，G+菌占40.8% • 大肠埃希菌 耐甲氧西林肺炎链球菌 • 阴沟肠杆菌 耐甲氧西林金葡菌 • 肺炎克雷伯菌 β溶血性链球菌 • 其它克雷白菌 白念珠菌 • 铜绿假单胞菌 曲菌 • 鲍氏不动杆菌毛霉菌 • 混合感染（平均26.6％）：病毒＋细菌；细菌＋真菌；细菌＋非典型微生物

  41. ㈣警惕新细菌造成的感染 • 年代 细菌名称 引起的疾病 • 1977 Legionella Legionnaires’病嗜肺 • 1977 Campylobacter jejun 全球肠道病病原 • 1981 产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征 • 1982 E.coli O157:H7出血性肠炎、尿毒症 • 1982 Borrelia burgdorferi Lyme病 • 1983 Helicobacter pylori 胃、十二指肠溃疡 • 1992 霍乱弧菌O139 霍乱新菌株 • 1992 Bartonella henselae 猫抓病

  42. 流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率 ㈤倍加注意细菌的耐药问题 • 菌株名称 总菌数 产酶株 % • 流感嗜血杆菌 309 28 9.1 • 卡他莫拉菌 61 53 86.9

  43. 耐青霉素肺炎链球菌耐药率

  44. 耐大环内酯肺炎链球菌耐药率 • 国家或地区名称 耐药% • 中国香港 80 • 中国台湾 90.5 • 中国 83.3 • 日本 78 • 韩国 86 • 南非 3-19 • 南欧 20-30

  45. 社区感染中阿奇霉素的耐药率 • 对肺炎链球菌的耐药率为82.5％ • 对金葡菌的耐药率为57.4％ • 对β溶血性链球菌的耐药率为88.3％ • 对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌仍保持高度敏感性

  46. 细菌产生的水解酶-β内酰胺酶 • G+菌所产的酶: • 青霉素酶A组[ESBLs] • 甲氧西林酶D组 • 万古霉素[PBP1－5发生变异］ • G-菌所产的酶: • 超广谱β内酰胺酶A组[ESBLs] • 头孢菌素酶C组[AmpC] • 碳青霉烯酶B组[IMP-1]（金属酶）

  47. 绿脓杆菌的耐药的特殊性 • 外膜通透性下降-（OprD缺损） • 产生药物灭活酶-β-内酰胺酶 • 排出泵的亢进-（OprM过度表达） • PBPs的变异-PBP1A、1B • PBP2A、2B、2X • PBP3A、3B

  48. ㈥与水解酶相对应的酶抑制剂和抗生素 ⑴ 酶抑制剂针对ESBLs和AmpC酶 β-内酰胺酶抑制剂： 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLs Syn2190 、 Ro 48-1220主要抑制AmpC型酶 酶抑制剂不具有抗菌活性,用其β-内酰胺环与β-内酰胺酶竞争性结合，使“酶”失活

  49. CH CH2OH HN OC 头霉素类对水解酶稳定性好 头霉素类的特点：头孢烯母核第7位碳上有甲氧基对酶稳定，抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似 • 丝氨酸β-内酰胺酶ESBLs • 头孢替坦 • 头孢美唑 • 克拉维酸 抑制 • 舒巴坦 ESBLS • 他唑巴坦 • 碳青霉烯类

  50. ⑵碳青霉烯类抗生素针对ESBLs,AmpC酶 主要针对ESBLs，AmpC酶产生菌有良好的抗菌作用 第一代有亚胺培南(ImiAmp和帕尼培南(Penipenem)，需与去氢肽酶抑制剂合用 第二代有美罗培南(MeroAmp和百阿培南(Biapenem)，可以单独使用，在儿科应用，美平比泰能好 丁胺卡那不能与美平或泰能合用，因为有拮抗作用！

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