1 / 24

Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de Andrógenos

Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de Andrógenos. María José Ribal Servicio de Urología Hospital Clínic. Universitat de Barcelona . Hormona liberadora gonadotropinas. GnRH. Estrogenos. Testes. La deprivación androgénica destruye las células tumorales prostáticas. Hipotálamo.

pink
Download Presentation

Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de Andrógenos

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de Andrógenos María José Ribal Servicio de Urología Hospital Clínic. Universitat de Barcelona

  2. Hormona liberadora gonadotropinas GnRH Estrogenos Testes La deprivación androgénica destruye las células tumorales prostáticas Hipotálamo Pituitaria LH & FSH Gonadotropinas Testosterona • Atrofia prostatica • Muerte de células tumorales Prostata

  3. Cáncer de prostáta hormonorrefractario (CPHR) • A pesar de la respuesta inicial del 80-90% la mayoría de pacientes con CaP avanzado desarrollan hormorresistencia en 18-24 meses. • Las células del CPHR pueden crecer en ausencia de andrógenos. • El comportamiento del CPHR difiere entre distintos pacientes. • Even Huggins ya publico: “It is certain that, in many cases, regression of the neoplasm is not complete.”

  4. Andrógeno-sensibilidad Andrógeno-independencia Andrógeno-dependencia Transición de las células tumorales prostáticas bajo tratamiento hormonal

  5. Adaptación: Cambios genéticos y proteicos crean células andrógeno-insensibles. Deprivación hormonal Regresión tumoral Tumor hormono-dependiente Tumor hormono-independiente Deprivación hormonal Selección de células pre-existentes andrógeno-insensibles CPHR: Adaptación o Selección? Células prostáticas andrógeno-sensibles Células prostáticas andrógeno-insensibles

  6. Gelmann JCO 2002; 20(13): 3001-15.

  7. RA con DHT Ligand (Dimeros) RA activado entra en núcleo y se une a DNA Expresión de Genes Androgen Response Element (ARE) DHT y RA Testosterona 5a-R DHT Hsp 70 RA (Inactivo) Hsp 90 Prostate Cell

  8. CBP/p300 p160 • Genes de proliferación celular • Ciclinas y CDK • Factores crecimiento (IGF, FGF, EGF) • Genes de supervivencia celular • TGF-beta • PSA • hK2 Transcripción genética DNA Androgen Response Element (ARE) TATA Box Promotor RA se une a los ARE COFACTORES RNA Polymerasa

  9. Amplificación del gen RA

  10. Aparece un 30% de CaP hormonorrefractarios. • Supone mayor activación del RA a niveles bajos de andrógenos. • Sólo aparece en pacientes previamente tratados. • Si existe amplificación existe mejor respuesta a tratamientos hormonales de 2ª línea.

  11. Mutación del RA

  12. Sólo en un 10% de pacientes hormonorrefractarios. En 30% de M1 en pacientes hormonorrefractarios. Permite la activación del RA por estrógenos o anti-andrógenos. Su traducción clínica es el síndrome de retirada del antiandrógeno. Podrían beneficiarse de oligonucleótidos antisense.

  13. Hiperreactividad del RA

  14. Los genes andrógeno-dependientes se activan a pesar del bajo nivel de andrógenos. • In vitro la concentración de DHT necasaria para activar al RA en tumores hormonorresistentes es 4 veces menor que en tumores hormonosensibles. • Producción intracelular de DHT a partir de andrógenos adrenales.

  15. Cambios en los cofactores

  16. Alterar especificidad por el ligando del RA (ARA70, CBP) • Activar RA en ausencia de ligando ( SRC-1, TIF-2) • Permitir translocación nuclear de RA (STAT3)

  17. Activación alternativa por factores crecimiento

  18. Activación del RA por factores de crecimiento DIANAS TERAPÉUTICAS

  19. Proliferación por vías que “bypasean” al RA

  20. Vías alternativas como MAPK, AKT, PI3K actúan independientemente del RA. • Sobreexpresion de Bcl-2, Bcl-xL, clusterina: Resistencia a la apoptosis. • Sobreexpresión de Hsp-27. DIANAS TERAPÉUTICAS

More Related