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Manfred V. Singer II. Medizinische Universitätsklinik (Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten)

7. Österreichische Präventionstagung Volksdroge Alkohol Vortrag am 24. November 2005 in Wien. Physiologische Wirkung von Alkohol. Manfred V. Singer II. Medizinische Universitätsklinik (Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten)

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Manfred V. Singer II. Medizinische Universitätsklinik (Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten)

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  1. 7. Österreichische PräventionstagungVolksdroge AlkoholVortrag am 24. November 2005 in Wien Physiologische Wirkung von Alkohol Manfred V. Singer II. Medizinische Universitätsklinik (Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten) Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. Manfred V. Singer Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg Universitätsklinikum Mannheim II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  2. Physiologische Wirkung von Alkohol • Kulturgeschichtliche Aperçues • Prävalenzraten alkoholassoziierter Erkrankungen • Ösophagus • Magen • Dünndarm • Leber • (Pankreas) • Fazit II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  3. Funktionen und Folgen des Alkohols (nach Feuerlein 1994) • *Trinken bis zum Rausch; **Christliche und jüdische Rituale, ausgenommen: konservativ-protestantische Gemeinschaften. II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  4. Alkoholkonsum beiden Sumerern Vor 6000 Jahren: erste schriftliche Hinweise auf Brauverfahren bei Sumerern

  5. Gilgamesch-Epos der Sumerer (3000 v.Chr.): (Menschwerdung von Enkidus durch Bier) Die hure machte den Mund auf und sagte zu Enkidu: Iß das Brot, Enkidu, man braucht es, um zu leben, trink das bier, es ist brauch so in unsrem Land. Enkidu aß das brot, bis er satt war, er trank das bier, sieben volle becher davon. Es machte ihn ausgelassen und er hob zu singen an, sein herz wurde froh, seine wangen begannen zu glühen. Er wusch seinen haarigen körper mit wasser, mit öl eingerieben verwandelte er sich in einen von uns. Er zog ein gewand an und wurde wie ein soldat, er nahm seine waffe, um mit den löwen zu kämpfen. II. Tafel Das Gilgamesh-Epos (um 1200 vor Chr.) Neuübersetzung von Raoul Schrott, Hanser-Verlag 2001 II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  6. Hammurabi - König von Babylon1728-1686 v. Chr. Codex Hammurabi: Das älteste Wein-Gesetz der Welt (Louvre, Paris) • Die Wirtin, die sich ihr Bier nicht in Gerste, sondern in Silber bezahlen läßt, oder die minderwertiges Bier teuer verkauft, wird ertränkt. • Eine Priesterin, die eine Wirtschaft aufsucht oder gar eine Wirtschaft eröffnet, wird verbrannt. • Die Wirtin, die in ihrer Gaststätte politische und staatsgefährdende Diskussionen duldet, ohne die Gäste der Obrigkeit auszuliefern, wird getötet. • Bierpanscher werden in ihren Fässern ertränkt oder so lange mit Bier vollgegossen, bis sie ersticken. II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  7. Luxemburg 12,1 Rumänien 11,7 Portugal 10,8 Irland 10,7 Tschechei 10,6 Frankreich 10,5 Deutschland 10,5 Spanien 10,0 Dänemark 9,5 Österreich 9,4 Ungarn 9,2 Schweiz 9,2 Belgien 8,4 Großbritannien 8,4 Niederlande 8,2 Griechenland 8,0 Italien 7,5 Finnland 7,1 Polen 6,9 Schweden 4,9 14 12 10 8 6 4 2 0 1 Alkoholkonsum - heute Alkohol (Liter/Jahr/pro Kopf) Deutschland Alkohol (Liter/Jahr/pro Kopf): 1990-2001 2001 1990

  8. Alkoholkonsum der erwachsenen Bundesbürgerin den letzten 12 Monaten in Gramm Reinalkohol / Tag(Altersgruppe: 18-59 Jahre) II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Kraus, L & Augustin, R (2001)

  9. Missbrauch 13,3% mittlerer Konsum 21,4% abhängig 5% abstinent/ fast abstinent 23,3% moderat 37% Alkoholkonsum der 16-99-jährigen Österreicher moderat: w < 16 g/Tag, m < 24 g/Tag mittlerer Konsum: w 16-40 g/Tag, m 24-60 g/Tag Missbrauch: w > 40 g/Tag, m > 60 g/Tag II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Uhl et al. Handbuch Alkohol – Österreich 2001

  10. Moderater Alkoholkonsum WHO + U.S. Department of Health and Human Services: Männer:20 g/d = 0,25 l Wein oder 0,5 l Bier Frauen:10 g/d = 0,125 l Wein oder 0,25 Bier 20 g/d = 0,25 l Wein oder 0,5 l Bier 1 l Bier (5 Vol.%): 5x 0,78 g (Spez.-Gew.) = ca. 40 g 1 l Wein (11 Vol.%): 11x 0,78 g (Spez.-Gew.) = ca. 88 g 1 l Cognac (45 Vol.%): 45x 0,78 g( Spez.-Gew.) = ca. 360 g II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  11. Alkoholkonsum in Deutschland: Zahlen und Fakten • Allgemeinarztpraxis: 6-7%: alkoholabhängig (Linden et al. 1996, Hill et al. 1998) 3,5%: Missbrauch (Hill et al. 1998) bis 20%: Riskanter Alkoholkonsum (Bradley et al. 1992, Schorling et al. 1994) • 75% der Abhängigen suchen >1x pro Jahr einen niedergelassenen Arzt auf. • 70% aller Kontakte mit Suchtkranken finden in Arztpraxen und nicht beim Suchtberater statt. • Riksanter Konsum: 75% unerkannt. (Conigrave et al. 1995, Saitz et al. 1997; Friedmann et al. 2000) • Männer begeben sich 10 Jahre nach Beginn der Abhängigkeit in eine Suchtbehandlung. II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  12. Prävalenzraten von Krankenhauspatienten mit „Alkoholproblemen“ 20% aller Patientenin einem Allgemeinkrankenhaus haben alkoholassoziierte Krankheiten. II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim John et al. 1999

  13. Pflegetage und Kosten alkoholbedingter Krankenhausbehandlungen in Baden-Württemberg 2001 II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Statistisches Monatsheft Baden-Württemberg 3/2004

  14. Alkoholtote in Österreich im Jahr 2000nach der Art der Erkrankung Alkoholbedingte Erkrankungen des Pankreas und Magens 4,8% Alkoholbedingte Erkrankungen der Leber 46,9% Alkoholismus 7,2% Suizid 41,1% II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Statistik Austria

  15. Alkohol: Akute und chronische Auswirkungen Mundhöhlenkrebs Rachenkrebs Kehlkopfkrebs Speiseröhrenkrebs Speiseröhrenentzündung Fettleber Akute Gastritis Leberzirrhose Ulcus pepticum Chronische Pankreatitis Akute Pankreatitis Malabsorption Dickdarmkrebs Durchfall Mastdarmkrebs II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  16. Alkoholkonsum und Krebsrisiko des Oropharynx, der Speiseröhre und des Magens Modifiziert nach Longnecker MP, Enger SM; 1996, 2005 Bei Alkoholkonsum von 100g / Tag Erhöhung des Risikosfür Mundhöhlen- / Kehlkopfkarzinom um den Faktor 13. II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  17. 44,4 Anzahl der Zigaretten/Tag 12,3 19,9 5,1 >20 8,4 18,0 3,4 10-19 7,3 1,0 0-9 4-8 0-4 >8 Anzahl der „drinks(oz)“/Tag Relatives Risiko: Ösophaguskarzinom II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Tuyns et al., 1977

  18. Primäre Peristaltik des distalen Ösophagus Ösophagusclearance Tonus des UÖS Ösophagitis HCL Gastroösophagealer Reflux Alkohol und Gastroösophagealer Reflux II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  19. Wirkung von Ethanol und alkoholischen Getränken auf den Magen • Magensäuresekretion • Akute und chronische Gastritis • Helicobacter-pylori Infektion • Ulcus pepticum • Magenmotilität • Magenkarzinom II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  20. 5 3 Gastric acid output, mmol/h 1 0 - 2 1,4 4 5 6 7 8 10 20 40 Water ET H A N O L (% v/v) Glukose 5,76% II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Singer et al ., 1987; Gastroenterology 93: 1247

  21. 18 15 10 Magensäuresekretionsantworten, mmol/60 Min. 5 0 - 4 Bier MAO Wein Sherry Martini Whisky Cognac Bacardi Campari Calvados Cointreau Champagner Armagnac Pernod Fils Glukose 5,76% D E S T I L L A T E GÄRPRODUKTE II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  22. 15 10 Magensäuresekretionsantworten, mmol/60 Min. Biochemisch- physikalische Separation 5 0 Bier Vergorene Glukose 11,5% w/v Bernsteinsäure und Maleinsäure II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  23. Wirkung von 100 ml Whisky auf die Magenmukosa - Antrum 0 min II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Knoll et al. Endoscopy 1998; 30:293

  24. Wirkung von 100 ml Whisky auf die Magenmukosa - Antrum 30 min 60 min II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Knoll et al. Endoscopy 1998; 30:293

  25. 240 Minuten 24 Stunden Wirkung von 100 ml Whisky auf die Magenmukosa - Antrum II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  26. Wirkung von 100 ml Ethanol und alkoholischen Getränken auf die Magenmukosa - Antrum II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  27. Alkohol und chronische Gastritis • Chronischer Alkoholkonsum und chronische • Gastritis sind nicht kausal verknüpft • Aber: Erhöhte Prävalenz von chronischen • Gastritiden bei Alkoholikern ist wahrscheinlich aufvermehrte Helicobacter pyloriInfektionen zurückzuführen • Moderater (jedoch nicht hoher) Alkoholkonsum scheintprotektiv gegenüber Helicobacter pyloriInfektion zu sein gesteigerte Eradikationsrate durch desinfizierende Ethanol-Wirkung II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  28. Akuter und chronischer Alkoholkonsum nicht mit erhöhter Inzidenz von Magen-/Duodenum-Ulcera assoziiert • Keine Assoziation zwischen Inzidenz peptischer Ulcera und Art alkoholischer Getränke (Bier, Wein und Spirituosen) • Rauchen bewirkt bei Frauen eine 1,6-fache und bei Männern eine2,1-fache erhöhte Prävalenz eines peptischen Ulcus • Kaffee hat keine Wirkung auf die Prävalenz eines peptischen Ulcus Alkohol und ulcus pepticum II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  29. Magenentleerung von Ethanol und alkoholischen Getränken • Ethanol wird langsamer entleert als Wasser. • Die Wirkung von Ethanol ist nicht dosisabhängig. • Bier, Rotwein und Whiskey entleeren sich langsamer als Wasser. • Alkoholische Getränke, die durch Fermentation entstehen (Bier und Rotwein), nicht aber solche aus Destillation (Whiskey) werden langsamer entleert als die korrespondierenden Ethanolkonzentrationen. n=10, MW±SEM, E=Ethanol (v/v), G=Glukose (w/v), *p<0.05 vs. Wasser, #p<0.05 vs. korresp. Ethanolkonzentration II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Franke A et al. Scan J Gastroenterol 2004; 39: 477-483

  30. Einfluss von Ethanol und alkoholischen Getränken auf die Magenentleerung fester Speisen • Ethanol verlängert die Magenentleerung einer festen Mahlzeit im Vergleich zu Wasser. • Bier und Rotwein verzögern auch die Magenentleerung. • Die Hemmung durch Rotwein, nicht jedoch durch Bier, ist ausgeprägter als die, durch die korrespondierende Ethanolkonzentration. • Der hemmende Effekt durch Ethanol und alkoholische Getränke entsteht fast aussschließlich durch eine langsamere Entleerung, wohingegen Glukoselösungen über einen verspäteten Beginn die Magenentleerung verzögern (nicht dargestellt). 740 kcal Mahlzeit, n=8, MW±SEM, E=Ethanol (v/v), G=Glukose (w/v), *p<0.05 vs. Wasser, #p<0.05 vs. korresp. Ethanolkonz. II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Franke A et al. Scan J Gastroenterol 2004; 39: 477-483

  31. Dünndarm Absorptionsstörungen (Monosaccharide, L-Aminosäuren, Fette, Vitamine) Alkohol akut / chronisch Bakterielle Fehlbesiedlung (oberer Dünndarm) Vermehrte Bildung bakteriellerToxine (u.a. Endotoxine) Mukosaschaden Erhöhte Permeabilität der Mukosa Translokation bakterieller u.a. Toxine in die Vena portae Endotoxinämie Wirkung von akutem und chronischem Alkoholabusus auf denn Dünndarm II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim TE / Alk-Darm 31

  32. Alkohol-assoziierte Lebererkrankungen Die drei wichtigsten durch Alkohol hervorgerufenen Lebererkrankungen: • Fettleber • Alkoholhepatitis (= alkoholische Steatohepatitis = ASH) • Alkoholische Leberzirrhose II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  33. Alkohol-assoziierte Lebererkrankungen Alkoholabusus Dauer bis zur Entwicklung 2-3 Monate meist > 2 Jahre meist > 3-5 Jahremeist > 10 Jahre(5  30 Jahre)meist > 20 Jahre Fettleber (bis 90%) Schwere Alkoholhepatitismit Ikterus und Störungder Leberfunktion bis zumLeberversagen (ca. 5%) anikterische Alkoholhepatitiswechselnd ausgeprägt,zunehmende Fibrose (bis 50%) Alkoholzirrhose (20-30%) hepatozelluläres Karzinom II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Schäfer & Bode 1999

  34. Alkohol und Leberzirrhose Alkoholkonsum pro Tag0-40 g: Relatives Risiko 1,0 41-60 g: RR 6-fach erhöht 61-80 g: RR 14-fach erhöht 81-100 g: RR >50-fach erhöht II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  35. 100 o VGr u VGr 80 60 Prozent der Fälle 40 r = 0.9782 t = 15.6410 F = 244.6376 y = -12.2868 + 0.96095 x) p<0.001 20 0 40 60 80 110 20 0 Lelbach 1972 Ethanol g /kg/Tag x Jahre Korrelation zwischen der Häufigkeit einer ausgeprägten Lebererkrankung (ASH/Zirrhose) und dem kumulativen Lebenszeit-Alkoholkonsums II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  36. Alkohol-assoziierte Erkrankungen der Leber • Modulatoren • Trinkmenge (Mann > 40 - 60g Ethanol / Tag, Frau > 20 - 30g) und Trinkdauer • Geschlecht (Frauen 1,5 – 2 fach empfindlicher) • Genetische Disposition und Umweltfaktoren • Begleiterkrankungen • Adipositas • Diabetes mellitus • Hämochromatose • Chronische Virushepatitis II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  37. Alkohol-assoziierte Erkrankungen der Leber 5-Jahresüberlebensrate Steatosisohne Hepatitis oder Zirrhose 75% Alkoholische Hepatitis ohne Zirrhose 60% Leberzirrhose ohne Hepatitis 71% Alkoholische Hepatitis mit Zirrhose 51% II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Orrego at al., Gastroenterology 1987

  38. Alkohol-assoziierte Leberschäden:genetische Risikofaktoren Konkordanzraten EE ZE Alkoholismus 26,3 11,9 Leberzirrhose 14,6 5,4 15924 männliche Zwillingspaare Hrubec et al. Alcohol. Clin. Exp. Res 1981 • Diese Daten sind im Licht der Beobachtung zu betrachten, dass nur • ca. 10% aller Alkoholiker eine Leberzirrhose entwickeln. • genetische Faktoren • Umwelfaktoren, Ernährungsfaktoren II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  39. Abbau von Ethanol in den Hepatozyten • Drei Enzymsysteme • Alkoholdehydogenasen (ADH) • Das mikrosomale Ethanol oxidierende System (MEOS) mit dem Cytochrom P450 • (Katalase) II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  40. Alkohol und Leber: Hepatozyten ADH ALDH NAD+ NADH NAD+ NADH Ethanol Acetat Azetaldeyhd ADH: Alkoholdehydrogenase ALDH: Aldehyd-Dehydrogenase Fettsäureoxidation Glycerol-3-phosphat Glukoneogenese ATP-Synthese Laktatazidose NADH NAD+ NADH/NAD Ratio II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  41. Alkohol und Leber: Kupfferzellen Kolorektum Endotoxin Oxidativer Stress Lien et al. Crit. Care Med. 2002 TNF-a, IL-1, IL-6, IL-18, TGF-b Hepatozyt Sternzellen IL-8 TGF-b TNF-a IL-6 IL-1 HGF IGF-1 Apoptose, Nekrose II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  42. Alkohol und Hepatitis C II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  43. Alkohol und Hepatitis C II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Lauer and Walker NEJM 2001;345:41

  44. Hepatitis C - Hepatozelluläres Karzinom (HCC) Fälle/Jahr II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Deuffic et al., Lancet 1998

  45. Alkohol und Hepatitis C Bisherige Hypothese: Vermehrte Virusreplikation beschleunigte Progression der Leberschädigung (Auch geringe Mengen an Alkohol (10-30g/Tag) erhöhen das Risiko für Fibrose, Zirrhose und HCC) II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  46. “Alcohol has no effect on hepatitis C virus replication: a meta-analysis“Anand & Thornby, Gut 2005;54:1468–1472 (1) • Chronische Alkoholiker besitzen höhere Hepatitis C-Virus (HCV)- Infektionsrate als Normalbevölkerung • Patienten mit chronischer HCV-Infektion und starkem Alkoholkonsum (>50g/d) weisen im Vergleich mit abstinenten HCV-Patienten folgende Merkmale auf: • Stärkere Leberschädigung • Höhere Zirrhoserate • Höhere Mortalität • Täglicher Alkoholkonsum von >50g führte zu verstärkter Fibroserate von 34% bei HCV-Patienten II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  47. “Alcohol has no effect on hepatitis C virusreplication: a meta-analysis“Anand & Thornby, Gut 2005;54:1468–1472 (3) • Methodik der Metaanalyse: • Suche von entsprechenden Studien in PubMed, MEDLINE und Cochrane-Datenbanken seit 1989 • Effekt von Alkohol auf Virustiter ermittelt durch: • Vergleich von stärksten Trinkern vs. Nichttrinkern • Effekt von unterschiedlichen Alkoholmengen • Effekt von Abstinenz im gleichen Individuum II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  48. “Alcohol has no effect on hepatitis C virusreplication: a meta-analysis“Anand & Thornby, Gut 2005;54:1468–1472 (4) • Ergebnisse der Metaanalyse: • Einschluss von 14 Studien, 5 davon gaben keine Virustiterzahlen an • Vergleich Trinker vs. Nichttrinker: Keine Virustitererhöhung durch Alkoholkonsum • Vergleich Nichttrinker vs. moderate Trinker (<50g/d) vs. starke Trinker (>50g/d): jeweils keine signifikanten Unterschiede der Virustiter • Effekt von Abstinenz auf HCV-Titer: Statistisch nicht verwertbar, da zu große Schwankungen innerhalb der einzelnen Studien II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  49. “Alcohol has no effect on hepatitis C virusreplication: a meta-analysis“Anand & Thornby, Gut 2005;54:1468–1472 (5) • Schlussfolgerungen: • Die Metaanalyse von Anand & Thornby schließt Effekt von Alkoholkonsum auf Erhöhung der HCV-Replikation aus • Möglicherweise verändert Alkohol die intrahepatische Viruskinetik  Potenzierung der Leberschädigung • Möglicherweise sind Alkohol- und HCV-Leberschädigungen rein additiv und entstehen über getrennte Signalwege und Mechanismen II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim

  50. Hepatitis C und Alkohol Fibrose Zirrhose % Zirrhose Fibrosegrad Zeit [Jahre] seit HCV Infektion HCV Infektion [Jahre] Alkohol: > 40 g/d versus < 40 g/d II. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Wiley et al., Hepatology, 1998

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