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阿司匹林 —— 超越抗血小板

阿司匹林 —— 超越抗血小板. 天津市医科大学第二医院 王林. 阿司匹林的历史. 1897 年,德国拜耳科学家 费利克斯 • 霍夫曼首次合 成出高纯度，并且化学性 质稳定的乙酰水杨酸 ( ASA). 工业生产. 英国药理学家 John Vane 发现阿司匹林的作用机理 被授予诺贝尔医学奖. 1897. 1899. 1982. 目录. 阿司匹林在心血管疾病预防中的作用 阿司匹林在心血管疾病一级预防 中抗血小板以外的可能机制 阿司匹林在预防肿瘤中的作用. 动脉粥样硬化疾病 血栓.

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阿司匹林 —— 超越抗血小板

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  1. 阿司匹林——超越抗血小板 天津市医科大学第二医院 王林

  2. 阿司匹林的历史 1897年,德国拜耳科学家 费利克斯 • 霍夫曼首次合 成出高纯度，并且化学性 质稳定的乙酰水杨酸 (ASA) 工业生产 英国药理学家John Vane 发现阿司匹林的作用机理 被授予诺贝尔医学奖 1897 1899 1982

  3. 目录 • 阿司匹林在心血管疾病预防中的作用 • 阿司匹林在心血管疾病一级预防 中抗血小板以外的可能机制 • 阿司匹林在预防肿瘤中的作用

  4. 动脉粥样硬化疾病 血栓 心脑血管病是影响公共健康的重要疾病

  5. 抗血小板 纤溶 血栓 抗凝 抗血小板是防治动脉血栓的 重要手段之一 动脉粥样硬化斑块破裂 － 血小板黏附激活、聚集 ＋ 纤溶酶 血细胞 纤维蛋白降解 纤维蛋白交联 纤维蛋白 凝血瀑布激活 － 纤维蛋白原

  6. 80年代中期确立了阿司匹林和溶栓治疗在ACS治疗中的地位80年代中期确立了阿司匹林和溶栓治疗在ACS治疗中的地位 500 安慰剂 阿司匹林 死亡累计数 400 链激酶 300 链激酶+阿司匹林 200 100 14 21 28 7 0 35 随机天数 ISIS-2（17187例患者）试验为最具代表性研究 after: ISIS-Group, Lancet II (1988) 349

  7. ACS口服双联抗血小板治疗的 “变”与“不变” 剂量？ 变 新的 药物？ 阿司匹林 的长期使用 25% 变 25% 不变 20% 20% 疗程？ 15% 18% 发生事件的患者比例（%） 10% 5% 33% 33% 38% 60% 5% 心血管死亡，心肌梗死，或卒中 大出血 N Engl J Med.2007;357:2001-15. N Engl J Med.2009;361:1045-57.

  8. 停用阿司匹林显著增加不良事件发生率 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 30 100 300 停用更优 对照组更优 对6项研究（共50279例患者）进行荟萃分析，结果显示停用阿司匹林导致总体主要不良事件风险增加3倍。 European Heart Journal (2006) 27, 2667–2674

  9. 阿司匹林一级预防循证医学 J-PAD 致死性心脑血管事件显著降低 2008 女性健康研究WHS 首次脑梗死下降24% 2005 一级预防PPP 心血管死亡下降44%，心血管事件降低23% 2001 血栓预防试验TPT IHD发病率降低20% 1998 高血压最佳治疗研究HOT 心血管事件下降15%，心梗下降36% 1998 糖尿病视网膜病变早期治疗研究ETDRS 心梗发生率降低28% 1992 美国内科医师健康研究PHS 首次心梗下降44%，致死性心梗下降66%，DM者首次心梗下降61% 1989

  10. 2009年 2003年 非致死性心肌梗死下降32％ 非致死性心肌梗死下降23％ 2003年ATT荟萃分析结果优于2009年结果 32％ 23％ 15％ 12％ BDM PHS HOT PPP TPT 五项研究 BDM PHS HOT PPP TPT WHS六项研究 共55580名患者 共95000名患者 3554例心血管事件 2402例心血管事件

  11. 为何2003荟萃分析结果优于2009年结果？

  12. 近期指南一如既往推荐阿司匹林用于心血管疾病一级预防近期指南一如既往推荐阿司匹林用于心血管疾病一级预防 ASA/AHA 2010 2010AHA/ASA《脑卒中一级预防指南》 2010ADA/AHA/ACCF 2010ADA/AHA/ACCF 《糖尿病心血管事件一级预防联合声明》 2011ADA 2011ADA《糖尿病诊疗标准指南》 2011 2011《中国心血管病预防指南》

  13. 一级预防：阿司匹林 阿司匹林仍然是目前唯一被指南推荐并广泛 用于心脑血管疾病一级预防的抗血小板药物

  14. 阿司匹林在心血管一级预防的唯一地位， 偶然还是必然？

  15. 目录 • 阿司匹林在心血管疾病预防中的作用 • 阿司匹林在心血管疾病一级预防 中抗血小板以外的可能机制 • 阿司匹林在预防肿瘤中的作用

  16. 阿司匹林抗栓外的心血管保护作用 抗炎 抗氧化 保护血管内皮细胞 抑制平滑肌细胞生长 稳定斑块 调节细胞增生/细胞凋亡、基质合成/基质降解间的平衡

  17. 环氧合酶（COX）功能的现有认识 COX-1 生成 COX-2 产生 炎症部位 巨噬细胞 滑膜 内皮 胃黏膜 小肠 肾 血小板 花生四烯酸 激活 内毒素 细胞因子 抑制 激素 生理作用 炎症反应

  18. 阿司匹林抗炎作用机制示意图 血小板 花生四烯酸 血管 花生四烯酸 COX-2选择性 抑制 阿司匹林乙酰化物 阿司匹林 抑制 内皮细胞 白细胞 阿司匹林触发 15-epi-Lipoxin A4(ALT) 血栓素 抗血栓 抗炎 Discovery Medicine, 4(24):470-475, 2004

  19. 阿司匹林的抗氧化作用 Ferritin表达上调 细胞内铁离子 铁离子触发氧化应激 阿司匹林 (+) (-) (+) AS的发生 细胞损伤 Circulation Research 1998;82:1021-1022

  20. 阿司匹林保护内皮和抑制平滑肌细胞增生 保护血管内皮细胞 抑制平滑肌细胞增生 阿司匹林通过抑制E选择素的表达而降低内皮细胞与中性粒细胞的粘附 ，从而保护内皮细胞 滚动 粘附 阿司匹林 穿越内皮细胞 × E选择素 另，阿司匹林通过抑制血管紧张素Ⅱ对环氧合酶2的诱导,抑制平滑肌细胞的增生 Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2003;23: 1345-1351 Molecular Cancer Research 2010;8: 1188-1197

  21. 阿司匹林稳定斑块、调节细胞增生/细胞凋亡、基质合成/基质降解间的平衡阿司匹林稳定斑块、调节细胞增生/细胞凋亡、基质合成/基质降解间的平衡 动脉粥样硬化一旦形成 阿司匹林 抑制 炎症反应 细胞行为异常 不稳定斑块 急性冠脉综合症 斑块生长 机械性阻塞 Thromb Haemost 2008;99:480-486

  22. 阿司匹林作用于动脉粥样硬化病变全程 稳定性心绞痛 间歇性跛行 临床无症状 斑块破溃/裂隙和血栓形成 脂肪条纹 正常 纤维斑块 粥样硬化斑块 各种血管疾病 阿司匹林 阿司匹林 抗炎、抗氧化、保护血管内皮细胞、 抑制平滑肌细胞生长、稳定斑块、抗血小板聚集

  23. 目录 • 阿司匹林在心血管疾病预防中的作用 • 阿司匹林在心血管疾病一级预防 中抗血小板以外的可能机制 • 阿司匹林在预防肿瘤中的作用

  24. 癌症与动脉粥样硬化具有共同的发病机制 • 遗传因素 • 氧化应激 • 激素水平 • 毒素，诱变剂，膳食脂肪摄入量 ，吸烟 • 非特异性损伤 • 感染和炎症 • DNA突变

  25. 肿瘤和粥样硬化发病的共同分子途径 遗传 易感性 氧化 应激 • Common molecular pathways of disease pathogenesis in atherosclerosis and cancer • Genetic predisposition • Oxidative stress • Sex hormones • Toxins, mutagens, dietary fat intake, and cigarette smoking • Nonspecific injury • Infections and inflammation • DNA Instability • Cell proliferation and clonal expansion • Apoptosis • Telomerase 膳食脂 肪摄入 感染和炎症 细胞增殖和克隆扩增 Ann N Y Acad Sci. 2001 Dec;947:271-92

  26. 通过蛋白酶抑制剂降低 NFκB信号传导 使用消炎药，以减少趋化因子， 细胞因子和生长因子信号转导 肿瘤和粥样硬化治疗的共同途径 • Common approaches to therapy in • atherosclerosis and cancer • Reduce oxidative stress by eliminating cigarette smoking, reducing dietary fat intake, and administering antioxidant therapeutics • Use anti-inflammatory agents to reduce chemokine, cytokine, and growth factor signaling • Employ anti-proliferative drugs targeting growth factor receptors to reduce cell proliferation (i.e., postangioplasty restenosis in coronary and carotid atherosclerosis) • Reduce excess matrix digestion caused by metalloprotease hyperactivity • Reduce NFκB signaling with proteasome inhibitors • Use antiangiogenesis strategies to delay plaque expansion in therosclerosis and cancer invasion and metastasis • Use radiation treatment (not proven to date) to prevent restenosis after angioplasty and stent placement 通过戒烟，减少膳食脂肪摄入量，进行抗氧化治疗降低氧化应激反应 通过抗血管生成，延迟动脉粥样硬化形成及癌症的浸润和转移 采用生长因子受体靶向抗增殖 药物，以减少细胞增殖 降低基质金属蛋白酶高活性 引起的基质过度消化 使用放射治疗(至今未经证实)， 预防血管成形术和支架置入 术后再狭窄 Ann N Y Acad Sci. 2001 Dec;947:271-92

  27. 阿司匹林预防肿瘤的可能作用机制 抑制NF-κB的激活 抑制环氧化酶（COX-2） 作用机制 DNA错配修复 其 他 抑制环氧化酶 抑制NFκB的激活 DNA错配修复 其他~~~~ Lancet 2009; 373: 1301-9.

  28. 健康人群 具有血管性疾病 人群 无血管性疾病但 风险增加的人群 每天长期服用阿司匹林对癌症死亡 风险的作用——随机研究患者数据的分析 研究纳入的人群： • ETDRS、JPAD、SAPAT、 • POPADAD、AAA UK-TIA TPT、BDAT 研究方法及目的： 分析8项心血管病预防临床研究，n=25570（其中674例患者死于癌症），阿司匹林vs安慰剂，治疗时间≥4年，以明确在此期间阿司匹林与癌症死亡风险之间的相关性。 Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):31-41

  29. 阿司匹林降低所有癌症患者死亡风险21% 阿司匹林 vs.安慰剂对全部受试者癌症死亡风险的作用 因癌症死亡 阿司匹林组 对照组 风险比（95%CI） 2 0 1 Psig=0.003 Phot=0.84 风险比（95%CI） 8项随机研究，共25570例患者，674例癌症死亡 Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):31-41

  30. 7项研究:阿司匹林显著降低癌症风险34% 对照组 阿司匹林 6 降低 34% 5 HR 0.66,95%CL 0.56-0.77 P<0.0001 4 3 2 1 0 阿司匹林 对照组 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 至死亡年数 13026 10509 12849 10351 12371 10026 11919 9720 10964 8881 9264 7339 7385 5933 3384 3438 1676 1671 977 969 注：7项研究，23535例患者，657例癌症死亡 Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):31-41

  31. 随访大于5年，阿司匹林显著降低胃肠道癌症风险54%随访大于5年，阿司匹林显著降低胃肠道癌症风险54% 注：7项研究，23535例患者，657例癌症死亡 Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):31-41

  32. 阿司匹林降低所有实体癌20年死亡风险20% 3项研究，阿司匹林vs.安慰剂对任意实体瘤20年死亡风险的作用 25 20 降低 20% HR 0.80, 95%CL 0.72-0.88, p<0.001 15 10 5 0 0 5 10 15 20 风险数目 阿司匹林 对照组 至死亡年数 7595 5064 6967 4681 6185 4167 5217 3503 2981 1692 Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):31-41

  33. 实体癌治疗时间越长，获益越多 治疗≥7.5年 治疗5-7.4年 降低21% 降低31% 25 HR 0.69, 95%CL 0.54-0.88, p=0.003 20 HR 0.79, 95%CL 0.70-0.90, p=0.0003 15 10 5 0 10 0 0 5 5 10 15 15 20 20 风险数目 阿司匹林 对照组 至死亡年数 至死亡年数 5426 3383 832 861 788 813 5028 3135 715 731 4528 2814 3871 2390 614 616 2274 1134 360 359 Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):31-41

  34. 降低20年致死性腺瘤死亡风险阿司匹林较华法林获益显著降低20年致死性腺瘤死亡风险阿司匹林较华法林获益显著 阿司匹林 vs.安慰剂 华法林 vs.安慰剂 14 14 所有致死性腺瘤 所有致死性腺瘤 12 12 10 10 HR 0.66,95%CL 0.56-0.77 P<0.0001 降低 34% 8 8 P=0.84 华法林 癌症死亡风险（%） 6 6 安慰剂 4 4 2 2 安慰剂 阿司匹林 0 0 20 20 5 5 10 10 15 15 死亡（年） Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):31-41

  35. 权衡获益大于风险是使用根本原则 未来十年心血管风险大于10%的高危人群推荐使用 30岁以下的人群因缺乏一级预防证据，不推荐使用 80岁以上老人获益增加，但胃肠道出血风险也明显增高，应仔细权衡 获益——风险比并与患者充分沟通后决定是否使用阿司匹林 阿司匹林一级预防的使用原则 中华内科杂志2010年2月第49卷第2期

  36. 高血压患者使用阿司匹林 • 高血压患者且血压＜150/90mmHg， • 同时有以下情况之一者，应服用 • 阿司匹林预防心血管事件 • 年龄50岁以上 • 有靶器官损害 • （包括血肌酐中度增高） • 糖尿病 中华内科杂志2010年2月第49卷第2期

  37. 小 结 阿司匹林是预防心血管疾病的基石 阿司匹林优于其它抗血小板药物是因其存在抗血小板作用之外的其它作用 阿司匹林的预防肿瘤作用给患者带来额外获益，具有划时代的临床意义

  38. 谢谢

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