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第 五 章

第 五 章. 单基因遗传与单基因病. 第五章 单基因遗传与单基因病. 第一节 系谱与系谱分析法 第二节 常染色体遗传病 第三节 性连锁遗传病 第四节 单基因遗传病析的有关问题. 单基因遗传病 Single-gene disorder. 人类 基因病 分类. 多基因遗传病 Polygenic disorder. 基础知识. V 字发际线. 直发际线. 耳垂. 手指长度. 基础知识.

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第 五 章

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  1. 第 五 章 单基因遗传与单基因病

  2. 第五章 单基因遗传与单基因病 第一节 系谱与系谱分析法 第二节 常染色体遗传病 第三节 性连锁遗传病 第四节 单基因遗传病析的有关问题

  3. 单基因遗传病 Single-gene disorder 人类基因病分类 多基因遗传病 Polygenic disorder 基础知识

  4. V字发际线 直发际线 耳垂 手指长度 基础知识 单基因遗传（monogenic niheritance）： 如果一种性状受一对等位基因控制，且依照孟德尔遗传定律遗传，称单基因遗传或孟德尔遗传。 ww隐性 WW或者Ww 隐性 SS或者Ss ss隐性

  5. 白 化 病 雀 斑 基础知识 单基因遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder）： 如果一种疾病的发生主要受一对等位基因控制，这对基因称为主基因，其导致的疾病称为单基因遗传病。它们的传递方式遵循孟德尔遗传定律。 ff 隐性 显性遗传FF或者Ff

  6. 基础知识 单基因遗传病分类 ①常染色体遗传（autosomal inheritance） 常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD） 常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR） ②X伴性遗传（X-linked inheritance） X伴性显性遗传（ X-linked dominant inheritance，XD） X连锁隐性遗传（ X-linked recessive inheritance，XR） ③Y连锁遗传（Y-linked inheritance,YL）

  7. 第一节 系谱与系谱分析法 一、概念 二、系谱中常用符号 三、系谱分析

  8. 一、概念 1.系谱(pedigree) 从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。 2.先证者（proband） 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

  9. 二、系谱中常用符号

  10. 婚配Mating 正常女性 Normal Female I 正常男性 Normal Male 第一个出生 1st born II 患者Affected 兄弟姐妹 Siblings 三、系谱分析 （Pedigree Analysis）

  11. 第二节 常染色体遗传病 一、常染色体显性遗传病 二、常染色体隐性遗传病

  12. 一、常染色体显性遗传病 （一）常染色体显性遗传病的病例 （二）常染色体显性遗传病的婚配类型 （三）常染色体显性遗传病系谱特点 （四）常染色体显性遗传病类型

  13. 一、常染色体显性遗传病 • 判断依据——有中生无

  14. Ⅰ 1 2 Ⅱ 1 2 3 4 5 6 7 Ⅲ 短指（趾）症家族的系谱 4 5 6 1 2 3 一、常染色体显性遗传病 常染色体显性遗传病：如果一种疾病的致病基因定位于1～22号常染色体上，杂合时即可发病，遗传方式是显性的疾病。 （一）常染色体显性遗传病的病例——短（趾）指 患者手（足）由于指骨或掌故（或趾骨）短小或缺如，使手指（趾）变短。患者基因型AA、Aa，正常人aa。

  15. 短指（趾）症家族的系谱—— 连续遗传，男女都发病。

  16. 短指症

  17. 软骨发育不全 • 病因：长骨两端的软骨细胞形成障碍 • 症状：上臂、小腿短小畸形，前额突出，鼻梁马鞍形，垂手不过髋关节，腹部隆起，腰椎向前突出。

  18. 蜘蛛样指趾 蜘蛛样指（趾）综合征（马凡综合征） 常染色体显性遗传病举例 • Huntington病（HD） • 家族性高胆固醇血症 • 急性间歇性卟啉症 • 成骨不全 • 神经纤维瘤 • 多发性家族性结肠息肉 • Α珠蛋白生成障碍性贫血 • 肌强直性营养不良 • 马凡氏综合征(蜘蛛指)

  19. （二）常染色体显性遗传病的婚配类型 1.杂合子患者（Aa）与正常人(aa)婚配 Aa× aa → 1/2Aa : 1/2aa 2.杂合子患者（Aa）与杂合子患者（Aa）婚配 Aa ×Aa→ 1/4AA : 2/4Aa: 1/4aa 3.纯合子患者（AA）与正常人(aa)婚配 AA×aa→ Aa 4.纯合子患者（AA）与纯合子患者（AA）婚配 AA ×aa→ Aa 5.纯合子患者（AA）与杂合子患者（Aa）婚配 AA × Aa→ 1/2AA :1/2Aa 人群中A的频率P1/100-1/1000，而AA的频率=p2更低，1/104-1/106所以，一般患者的基因型为杂合体Aa，1/50-1/500。

  20. （三）常染色体显性遗传（AD）病系谱特点 1.患者的双亲中常常有一方是患者，由于致病基因是稀有的，频率约为0.01 - 0.001,所以患病的亲代常为杂合体。2.患者同胞中，约有1/2的个体患病。而且男女的患病机会均等。这一点在小家系中不一定反映出来，如果将几个婚配方式相同的小家系总计起来看，就会得到近似的患病比例。3.患者子女中，约有1/2的个体患病。每生育一个子女就有50%的发病风险听以系谱中可以看到疾病的连续传递。4.双亲无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下才能看到双亲无病而子女中有散发的个别病例。

  21. 系谱分析时应注意的事项 ①要注意系谱的准确性、完整性。一个完整的系谱应有三代以上家庭成员的患病情况、婚姻状况及生育情况；还要注意了解家系往往由患者或代述人因顾虑而提供的虚假资料，影响分析结果的准确性。 ②遇到“隔代遗传”时，要注意区分是显性遗传病外显不全，还是隐性遗传所致。 ③当系谱中除先证者外，找不到其他患者，呈散发现象时，须认真分析是常染色体隐性遗传所致，还是新基因突变所致。

  22. 重庆一老人身患多发性神经纤维瘤 （四）常染色体显性遗传病类型 1.完全显性 纯合子与杂合子表型相同，临床症状相同。 短指症、多发性神经纤维瘤AA与Aa同。

  23. 广东地中海贫血症7年吃掉8万个烟头 （四）常染色体显性遗传病类型 2.不完全显性（半显性） 杂合子（Aa）表型介于显性纯合子与隐性纯合子之间。 地中海贫血病 βThβTh：重型，多婴幼儿期夭折。 βThβth：轻患者，一般可活至成年。 βth βth：正常人。 βThβTh×βthβth 婚配 1βThβTh：2βThβth：1βth βth

  24. （四）常染色体显性遗传病类型 3.共显性 1对等位基因杂合子中无显隐性之别所控制的性状都表达。 ABO血型：IA 、IB 、i3个复等位基因控制。 根据红细胞表面抗原不同分为A、B、AB和O四种表型。 输血反应的后果看输入的供血者红血球的命运如何？不被受血者血清中抗体凝集。 表型 抗原 抗体 基因型6种 A A β IAIA或IAi B B α IBIB或IBi AB A、B 无 IAIB O 无 αβ ii MN血型、人类组织相容性抗原基因都表现共显性。

  25. Ⅰ 1 2 3 4 Ⅱ 1 2 3 4 Ⅲ 1 2 3 4 多指症系谱 （四）常染色体显性遗传病类型 4.不规则显性遗传（外显性不全） 杂合子个体在不同条件下，可表现为显性，也可表现 为隐性。 多指症：AA患者、Aa患者或正常， aa正常。 顿挫型：显性基因不表达的个体。隔代遗传。

  26. （四）常染色体显性遗传病类型 5.延迟显性 在常染色体显性遗传病中，有些杂合子个体在生命早期致病 基因并不表达，到一定年龄后，致病基因的作用才表达出来。 Huntington舞蹈症（HD）：机体细胞错误制造“亨廷顿蛋白质”，这些 异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，脑部神经细胞持续退化，特别是 与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化。 Aa杂合子在20岁少数发病（1%），40岁多数发病（38%），60岁时发病 率达94%。 AA—患者；Aa—患者或正常；aa—正常。 病征表现：①情绪异常，变得冷漠、易怒或忧郁。 ②手指、腿部、脸部或身体出现不自主动作。 ③智力衰减，判断力、记忆力、认知能力减退。 一般来说，导致患者死亡原因：突然跌倒或者感染其他并发症。

  27. Ⅰ 1 2 Ⅱ 1 2 3 4 5 Ⅲ 1 2 3 4 Huntington舞蹈症系谱 Huntington舞蹈症呈现遗传早发现象：即一代比一代发病早，且一代比一代症状重。 智力衰退，四肢活动笨拙

  28. 小脑共济失调（Marie型） 小脑共济失调（Marie型）：肌力正常的情况下运动的协调障碍。肢体随意运动的幅度及协调发生紊乱，以及不能维持躯体姿势和平衡。 常染色显性遗传，成年起病，自下肢开始出现小脑型共济失调，无感觉障碍，言语常顿挫或暴发，智力减退。30岁前无症状，35-40岁后逐渐发病。

  29. 二、常染色体隐性遗传病 （一）常染色体隐性遗传病的病例 （二）常染色体隐性遗传病的婚配类型 （三）常染色体隐性遗传病系谱特点 （四）常染色体隐性遗传病类型 （五）AR遗传病分析时应注意的问题

  30. 隐性遗传病 • 判断依据——无中生有

  31. 二、常染色体隐性遗传病 如果一种疾病的致病基因定位于1～22号常染色体上，遗传方式是隐性的，即杂合时不发病，而携带致病基因向后代传递，这种病称为常染色体隐性遗传病。 • 携带者（carrier）表型正常、而带有致病基因的杂合子称为携带者。 • 隐性纯合子发病。 • 在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而表现 相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可以将致病基因遗传给 后代。

  32. （一）常染色体隐性遗传病的病例—白化病 白化病：较常见的皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病。 由于先天性缺乏酪氨酸酶，或酪氨酸酶功能减退，黑色素合成发生障碍所致的遗传性白斑病。 症状：全身皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素，眼睛视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡红色，怕光，看东西时总是眯着眼睛。皮肤、眉毛、头发及其他体毛都呈白色或白里带黄。俗称“羊白头”。 少数智力低下、斜视、眼球震颤等，家族遗 传性疾病，常染色体隐性遗传，常发生于近亲 结婚的人群中。

  33. 白化病

  34. 一例白化病系谱 ①患者（Ⅳ1，3，4，11）的双亲（Ⅲ2，3和Ⅲ7，8）表现型正常，但均 为致病基因的肯定携带者； ②系谱中看不到连续遗传现象，常为散发，有的系谱中只见先证者； ③同胞中约1／4个体发病，男女性发病机会均等，患者子女一般不发病， 但都是携带者； ④近亲婚配的后代发病概率显著较高，系谱中的Ⅲ2和Ⅲ3．Ⅲ7和Ⅲ8都是 近亲婚配。 近亲婚配：3-4代内有共同祖先的个体之间婚配。

  35. （二）常染色体隐性遗传病的婚配类型 1.携带者与携带者之间的婚配 Aa×Aa

  36. （二）常染色体隐性遗传病的婚配类型 2.携带者与正常人之间的婚配 Aa ×AA A A 子代表型均正常 A a 子代表现型：正常(AA) 携带者(Aa) 概率： 1/2 ： 1/2 概率比： 1 : 1

  37. （二）常染色体隐性遗传病的婚配类型 3.携带者与患者之间的婚配 Aa ×aa a a 子代表型一半正常 A a 类显性遗传：家系中连续2代出现患者。 子代表现型：患者(aa) 携带者(Aa) 概率： 1/2 ： 1/2 概率比： 1 : 1

  38. （二）常染色体隐性遗传病的婚配类型 4.患者与患者之间的婚配 aa ×aa a a 子代均为患者 a a

  39. （三）常染色体隐性遗传病系谱特点 • 患者的分布往往呈现散发，不连续传递； • 男女发病机会相等； • 患者双亲往往无病，但都是携带者; • 患者的同胞中1/4可能性患病，正常同胞中有2/3的可能性为携带者，有时整个系谱中只有先症者一个患者； • 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。

  40. 常染色体隐性遗传（AR）典型系谱 该系谱特点： 1.男女发病几率相等， 与性别无关。 2.患者的分布散发的， 看不到连续传递现象。 3.患者双亲表型正常， 都是致病基因携带者。 4.近亲婚配时，子女发病率高。 近亲婚配 近亲婚配：3-4代内有共同祖先的个体之间婚配。 亲缘关系远近程度用亲缘系数表示。

  41. 亲级关系与亲缘系数 • 亲缘系数（R，血缘系数 , 亲属间遗传相关系数 , 亲缘相关系数） 两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率。 P59 表5-5 亲级与亲缘系数

  42. 近亲婚配家族无患者时，子女中AR发病风险评估近亲婚配家族无患者时，子女中AR发病风险评估 假设：群体中等位基因Aa,a是隐性致病基因。群体中基因型及比例为 1AA:2Aa:1aa。 某致病基因（a）频率Pa=q=0.01，则PA=p=1-0.01=0.99 • 携带者（Aa）频率PAa=2pq=2×0.99  0.01≈0.02=1/50 • 两个携带者随机婚配的频率：1/50 1/50 =1/2500 • 两个携带者随机婚配产生患者aa的频率：1/50 1/50 1/4=1/10000 • 随机个体与表亲婚配，产生aa的频率：1/50 1/8 1/4=1/1600 • 对比之下，表亲婚配比随机婚配所生AR病患儿的风险要高6.25倍。

  43. Aa Aa Aa Aa Aa× Aa AA AA aa ↓ 2/3 2/3 1/4AA: 2/4Aa:1/4aa Aa Aa 1/2 1/2 表型正常 aa 占正常表型的2/3 1/4 上一代有先证者，近亲婚配后，子女中AR病的发病风险： 近亲婚配家族有患者时，子女中AR发病风险评估 计算如图Ⅲ1 ×Ⅲ2结婚所生子女的发病风险？ （2/3 ×1/2 ）×（2/3×1/2）×1/4=1/36

  44. Aa AA Aa Aa Aa AA ? 1/2 aa Aa Aa 1/2 2/3 aa 计算Ⅲ2 ×Ⅲ3结婚所生子女的发病风险？ 近亲婚配家族有患者时，子女中AR发病风险评估 （2/3 ×1/2 ×1/2 × 1/4=1/24） 1/4

  45. 计算Ⅲ3 ×Ⅲ4结婚所生子女的发病风险？ 近亲婚配家族有患者时，子女中AR发病风险评估 （1/2×1/2×1/2×1/2×1/4=1/64） Aa AA AA 1/2Aa 1/2Aa AA 1/2Aa 1/2Aa 1/4aa

  46. 计算Ⅲ1 ×Ⅲ2结婚所生子女的发病风险？ 近亲婚配家族有患者时，子女中AR发病风险评估 Aa AA Aa 1/2Aa 1/2Aa 1/2Aa 1/2Aa 1/4aa （1/2 × 1/2×1/2×1/2×1/4=1/64）

  47. （四）常染色体隐性遗传病类型 • C型血友病 • 早老症 • 视网膜色素变性 • 先天性肾上腺皮质增生 • 囊性纤维变性 • 半乳糖血症 • 镰状细胞贫血 • 婴儿黑朦性白痴 • 苯丙酮尿症 • 白化病 • 色盲 • 侏儒症 某些常染色体隐性遗传病发病率见 P60表5-7

  48. 患者眼底病变 癫痫、瘫痪、痴呆、失明。肢体不能抬起,颈软,不会坐,目视双亲毫无表情,听觉敏锐,稍有响声就发惊。 婴儿黑朦性痴呆

  49. 英国女孩埃利奥特一岁时患上早衰症，她今年7岁 。 秘鲁8岁女孩 早老症 • 儿童早衰症:一种特别稀少的儿童基因病变，可导致儿童戏剧性的早衰和老化。身体衰老过程较正常快5至10倍，患者样貌像老人 ，器官很快衰退，造成生理机能下降。病征包括身材瘦小、脱发和较晚长牙。 • 患病儿童一般只能活到7至20岁，大部分都会死于衰老疾病，如心血管病，现无有效的治疗方法，只靠药物针对治疗，迄今全世界只有52例确诊病例。 • 全球每800万新生儿中就有1个（1/800万）。

  50. 侏儒症 • 目前全世界患有此类侏儒症的一共才300多人，其中的1/3就生活在厄瓜多尔南部省份。该侏儒群体的身材比例都很协调，平均身高只有1.2米左右。他们不仅对多种疾病都有免疫能力，包括癌症，而且普遍长寿。 • 　　科学家发现，侏儒群体对癌症的免疫力，是他们体内缺乏普通人常有的一种荷尔蒙——类胰岛素生长因子。这虽然导致他们天生矮小，同时却赋予他们“百病不侵”的健康体魄。 英国男子戴维斯 “小矮人”家庭

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