SENIORS un bêta-bloquant ajusté aux patients âgés ?

1. SENIORSun bêta-bloquant ajusté aux patients âgés ? François DIEVARTClinique Villette Dunkerque

2. 16 14.72 1.92 ‰ inhabitants-per year N = 799 patients 14 12 10 Incidence for 1000) 7.12 8 6 4 2.05 2 0.76 0.31 0.06 0 20 à 39years 40 à 49 years 50 à 59 years 60 à 69 years 70 à 79 years > 80 years Hospitalization for HF in the real world: insight form a French registry (ETICS, Somme department) Tribouilloy C et al. Arch Mal Cœur 2004

3. 78% 36% 32% 20% 7% 5% Euro HeartFailure Survey:HeartFailureMedication Use N = 11,016 patients 87% 62% 37% ACEi ARBs Diuretic agents Nitrates Cardiac glycosides  Blockers Anticoagulant / Antithrombotic Spironolactone IV Inotropic agents Komajda M et al. Eur Heart J 2003

4. Influence de l’Age< 70 ans vs  70 ans 68% 58% < 70 years  70 years 47% 30% bBLOCKERS ACE INHIBITORS OR = 1.3 OR = 1.82

5. IMPROVEMENT of CHF survey:Percentage of patients receiving  blockers (n = 8,500) % 100 90 Age < 70 years 80 Age >= 70 years 70 60 50 40 30 20 10 0 UK Italy Spain Switz. Russia Poland Sweden France Belgium Turkey Hungary Germany Netherlands Cz / Slo Rep Adopted from Cleland, 2001

6. Age of Patients in Major ß-Blocker CHF Clinical Trials

7. SENIORS SENIORS Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure

8. METHODE

9. Double aveugle • Randomisée • Controléevs placebo • Multicentriqueinternationale Méthodede l’étude

10. Eligibilité : Critèresd’Inclusion • - Age > = 70 ans • Diagnostic d’Insuffisance Cardiaque documenté avec • FEVG  35% dans les 6 mois précédents et/ou • Hospitalisation au cours des 12 derniers mois pour une insuffisance cardiaque décompensée • - Consentement écrit du patient avant l’inclusion dans l’étude

11. PrincipauxCritèresd’Exclusion • Modification thérapeutiquerécente • IC par pathologievalvulaire • Contre-indication ou intolerance antérieure aux bêtabloquants • FC < 60 par minute • PA systolique < 90mmHg

12. Visite de fin de période d‘observation Visite finale Randomisation Suivi final Screening Période d‘observation Augmentation de dose (mg) Baisse de dose Maintenance 10 5 2.5 1.25 16 semaines 1 to 4 semaines 3 semaines 1 mois 30 mois Protocole de l’essai

13. Critères de Jugement • PRIMAIRE (Time to event) Critère composite : Mortalité toutes causes ou hospitalisations pour causes cardiovasculaires* * Admissions for AMI, unstable angina pectoris, worsening of CHF, stroke, TIA, cardiac arrhythmia, cardiac arrest, thromboembolic episode, dissection of aortic aneurysm, invasive/surgical procedure, or other cardiac reasons)

14. Critères de Jugement • SECONDAIRES (time to event) • Mortalitéglobale • Mortalitéglobaleou hospitalisation • Hospitalisation pour motif cardiovasculaire • Mortalitécardiovasculaire • Hospitalisations • Mortalitécardiovasculaireou hospitalisation pour motif cardiovasculaire • Capacitéfonctionelle ( classe NYHA et test de marche de 6minutes) • TOLERANCE

15. 2128 PATIENTS ENROLEScaractéristiques

16. Caractéristiques patients Nebivolol (n=1067) Placebo (n=1061) Age 76.1 (4,8) 76.1 (4,6) Femmes (n, %) 410 (38,4%) 375 (35,3%) FEVG  35 % n (%) * 683 (64.3) 686 (64.8) FEVG(moyenne, %) 36 (13) 36 (12) NYHA Class n (%) I 32 (3.0) 29 (2.7) II 603 (56.5) 597 (56.3) III 413 (38.7) 411 (38.7) IV 19 (1.8) 24 (2.3) * 7 patients avec FEVG inconnue à la baseline

17. L’âge des patients dans SENIORS 225 200 175 150 125 Nombre de patients 100 75 50 25 0 70 75 80 85 90 95 Age (années) Age (médiane) = 75,2 ans

18. LA FEVG des patients dans SENIORS 600 500 400 300 Nombre de patients 200 100 0 35 - 39 75 - 80 15 - 19 30 - 34 55 - 59 70 - 74 10 - 14 20 - 24 25 - 29 40 - 44 45 - 49 50 - 54 60 - 64 65 - 69 Fraction d’éjection ventriculaire gauche (%) FEVG < 35%: valeur moyenne = 28.7% FEVG > 35%: valeur moyenne = 49.2%

19. Caractéristiques patients Traitements associés Traitements n (%) Nebivolol Placebo (n=1067) (n= 1061) Diurétiques 915 (85,8) 907 (85,5) IEC 872 (81,7) 876 (82,6) AAII 66 (6,2) 75 (7,1) Anti-aldostérone 307 (28,8) 280 (26,4) Inotropes 415 (38,9) 422 (39,8) Antiarythmique 122 (11,43) 145 (13,67) Hypocholesterolémiant 217 (20,3) 238 (22,4) Antivitamine K 149 (14,0) 164 (15,5) Aspirine 456 (42,7) 441 (41,6) Ica 114 (10,7) 122 (11,5)

20. RESULTATS: EFFICACITE

21. All Cause Mortality or CV Hospital Admission (Primary Outcome) Risk Reduction 14% Hazard Ratio 0.86 [0.74;0.99] p-value = 0.039¹ Mean Follow up 21 months ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF; unadjusted HR= 0.85 [0.74; 0.99] p-value= 0.034 No. of events: Nebivolol 332 (31.1%); Placebo 375 (35.3%)

22. All Cause Mortality (Secondary End point) Hazard Ratio 0.88 [0.71;1.08] p-value = 0.21¹ Mean Follow up 21 months ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF No.of events: Nebivolol 169 (15.8%); Placebo 192 (18.1%)

23. 25 20 15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Time to unexpected sudden cardiac death (months) Nebivolol Placebo Risk Reduction 38% p=0.013 Patients experiencing the event (%) HR=0.62 Months

24. RESULTATS: TOLERANCE Bêta-bloquant (nébivolol) Posologie double de celle de l’HTA Âge moyen 76 ans Insuffisance cardiaque

25. Comparaison aux autres études 1 . MERIT HF Study group, Lancet 1999; 353: 2001-07; 2. Packer M et al. N Eng J Med 2001;344(22):1651-1658

26. Observance et posologiede maintenance Nebivolol Placebo Sous-traitement à : Fin de la période de titration 1019 (95.5%) 1026 (96.7%) 885 (82.9%) 898 (84.6%) 6 mois (n, %) 741 (69.5%) 743 (70.0%) 12 mois (n, %) Fin d’étude (n, %) 693 (65.0%) 681 (64.2%) 7.7 8.5 Dose moyenne mg > 5 mg (%) 80.4% 87.1% à10 mg (%) 67.9% 79.6%

27. Arrêtsprématurés de traitement * Requête du patient Visites de suivi incomplètes Effets secondaires Autres raisons * Pour autres raisons que le décès Nebivolol Placebo Sorties d’essai 128 (12.2%) 129 (12.0%)

28. Arrêtsprématurésde traitement* Requête du patient Contre-indication développée Autres raisons Indication obligatoire Intolérance à la plus faible dose * Pour autres raisons que le décès

29. Caractéristiques des sujets âgés IC • Hypotension orthostatique • Insuffisance rénale par réduction néphronique • Dysfonction sinusale latente • Masse musculaire moindre • Comorbidités fréquentes : rhumatismes, démences … • Polythérapies • Moindre observance thérapeutique • Quantité ou qualité de vie ?

30. Nebivolol in HF PatientswithImpaired and PreservedSystolicFunction (low vs high LVEF) (SENIORS) All-causemortalityor CV hospitalization LVEF ≤ 0.35 LVEF > 0.35 placebo placebo nebivolol nebivolol HR 0.82 (P=0.12) HR 0.87 (P=0.13)

31. SENIORS : pourcentage des comorbidités NEBIVOLOL (%) PLACEBO (%) Prior history of CAD68.9 67.6 Hypertension 61.1 62.3 Hyperlipidemia 45.9 45.6 Atrial fibrillation33.8 35.5 Diabetes 26.9 25.3 Renal Insufficiency* (Creatinine μmol/L)9.1 (102.0) 9.5 (103.5) *Renal insufficiency was defined as a creatinine serum measurement > 150 µ mol/l

32. Effect of nebivolol on the primary end-point by tertiles of baseline creatinine clearance ≥ 66 ml/min 50 - 66 ml/min < 50 ml/min P < 0.05 Relative Risk 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 Patients with events of the primary outcome (all cause mortality or CV hospitalization) Hazard Ratio (p-value) calculated on time to event. Analyses adjusted by gender, age and LVEF

33. SENIORS Mortalitétoute cause et hospitalisations CV en fonction de la clairance de la créatininémieinitiale

34. Incidence of AE “Bradycardia” leading to treatment withdrawal * excluding 8 patients who did not tolerate the lowest dose of 1.25 mg

35. Conclusions En ayant démontré un bénéfice clinique et une bonne tolérance chez des patients âgés ayant une insuffisance cardiaque symptomatique le nébivolol a les caractéristiques requises et validées pour être le bêta-bloquant de choix du sujet âgé.