第十章新药研究管理

第十章新药研究管理

第十章新药研究管理 • 第一节新药研究概述 • 第二节药物非临床试验质量管理 • 第三节药物临床试验质量管理 • 第四节药品知识产权

第一节新药研究概述 新药上市后生命周期不断缩短，更新换代速度越来越快，新药研究开发已成为国际制药企业生存与发展的必然选择。同时，随着生命科学及相关基础学科的迅速发展，新药研究开发的技术与手段日趋成熟，逐渐形成了其独立的研究体系。但由于新药研究具有知识技术高度密集，周期长，风险大，投入高，产出高的特点，决定了药物研究是一个复杂的系统工程。

第一节新药研究概述 一、新药研究基本概况（一）新药概念我国《药品管理法实施条例》规定，“新药，是未曾在中国境内上市销售的药品。”已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。

第一节新药研究概述 一、新药研究基本概况（二）新药分类 1.中药、天然药物新药（中药、天然药物注册分为9类） 2.化学药物新药（化学药物新药注册分为6类） 3.生物制品新药（治疗用生物制品和预防用生物制品分别注册，并分为15类）

第一节新药研究概述 第一节新药研究概述一、新药研究基本概况（三）新药研究特点 1.知识技术密集，多学科渗透 2.高投入 3.周期长 4.风险大 5.高产出、高效益

第一节新药研究概述 二、新药研究程序新药研究大致可分为三个阶段，其研究的内容、对象、重点和目的各不相同。 1.新药发现与筛选 2.临床前研究与IND（Investigational New Drug ） 3.临床研究与NDA（New Drug Application ）

第一节新药研究概述 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例组数20-30例。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例组数≥100例。

第一节新药研究概述 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。病例组数≥300例。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中其使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例组数≥2000例。

第一节新药研究概述 三、药物研究技术指导原则国家食品药品监督管理局药品审评中心于2003年5月正式启动药物研究技术指导原则的起草和修订工作。国家食品药品监督管理局药品注册司于2005年3月18日颁布了《关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知》；于2005年10月24日颁布了《关于印发预防用疫苗临床前研究技术指导原则等6个技术指导原则的通知》。

第一节新药研究概述 三、药物研究技术指导原则（一）化学药物研究指导原则（16个）（二）生物制品目前颁布的指导原则（6个）

第一节新药研究概述 三、药物研究技术指导原则（一）化学药物研究指导原则（16个）（1）化学药物稳定性研究技术指导原则；（2）化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则；（3）化学药物杂质研究的技术指导原则；（4）化学药物制剂研究基本技术指导原则；（5）化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则；（6）化学药物残留溶剂研究的技术指导原则；

第一节新药研究概述 三、药物研究技术指导原则（一）化学药物研究指导原则（16个）（7）化学药物临床药代动力学研究技术指导原则；（8）化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则；（9）化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则；（10）化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则；

第一节新药研究概述 三、药物研究技术指导原则（一）化学药物研究指导原则（16个）（11）化学药物急性毒性试验技术指导原则；（12）化学药物长期毒性试验技术指导原则；（13）化学药物一般药理学研究技术指导原则；（14）化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则；（15）化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则；（16）化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则。

第二节药物非临床试验质量管理 三、药物研究技术指导原则（二）生物制品目前颁布的指导原则（6个）（1）《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》；（2）《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》；（3）《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》；（4）《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》；（5）《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》；（6）《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》。

第二节药物非临床试验质量管理 一、药物非临床研究质量管理发展概况原国家药品监督管理局成立后开始对GLP进行修订，于1999年10月颁布了《药品非临床研究质量管理规范（试行）》，并于1999年11月1日正式实施。但是在我国加入世界贸易组织（WTO）之后，该规范中某些有些条款已与国际公认原则不符，2003年国家食品药品监督管理局（SFDA）根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》，并参照国际公认原则，重新修订并颁布了《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），于2003年9月1日正式实施。同时原国家药品监督管理局于1999年10月14日发布的《药品非临床研究质量管理规范（试行）》废止。

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容我国现行的《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）共9章45条。其主要内容如下：（一）相关术语（二）组织机构和人员（三）实验设施、设备及实验材料（四）标准操作规程（五）研究工作实施（六）资料档案（七）监督检查

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容（1）非临床研究（Non-clinical Study）系指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其他试验。

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容（2）非临床安全性评价研究机构系指从事药物非临床研究的实验室。（3）实验系统系指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。（4）质量保证部门（Quality Assurance Unit，QAU）系指非临床安全性评价研究机构内履行有关非临床研究工作质量保证职能的部门。

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容（5）专题负责人（Study Director，SD）系指负责组织实施某项研究工作的人员。（6）供试品系指供非临床研究的药品或拟开发为药品的物质。（7）对照品（Reference Substance）系指非临床研究中与供试品作比较的物质。

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容（8）原始资料系指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料，包括工作记录、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。（9）标本（Specimen）系指采自实验系统用于分析观察和测定的任何材料。（10）委托单位系指委托非临床安全性评价研究机构进行非临床研究的单位。

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容（二）组织机构和人员非临床安全性评价研究机构须建立完善的组织管理体系，设立独立的质量保证部门，配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员。

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容 1．人员要求（1）具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历，经过专业培训，具备所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力；（2）熟悉GLP的基本内容，严格履行各自职责，熟练掌握并严格执行与所承担工作有关的标准操作规程；（3）及时、准确和清楚地进行试验观察记录，对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人书面报告；

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容 1．人员要求（4）根据工作岗位的需要着装，遵守健康检查制度，确保供试品、对照品和实验系统不受污染；（5）定期进行体检，患有影响研究结果的疾病者，不得参加研究工作；（6）经过培训、考核，并取得上岗资格。

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容 2．机构负责人职责非临床安全性评价研究机构负责人须具备医学、药学或其他相关专业本科以上学历及相应的业务素质和能力。其职责为：（1）全面负责非临床安全性评价研究机构的建设和组织管理；（2）建立工作人员学历、专业培训及专业工作经历的档案材料；（3）确保各种设施、设备和实验条件符合要求；（4）确保有足够数量的工作人员，并按规定履行其职责；

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容 2．机构负责人职责非临床安全性评价研究机构负责人须具备医学、药学或其他相关专业本科以上学历及相应的业务素质和能力。其职责为：（5）聘任质量保证部门的负责人，并确保其履行职责；（6）制定主计划表，掌握各项研究工作的进展；（7）组织制定和修改标准操作规程，并确保工作人员掌握标准操作规程；（8）每项研究工作开始前，聘任专题负责人，有必要更换时，应记录更换的原因和时间；

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容 2．机构负责人职责非临床安全性评价研究机构负责人须具备医学、药学或其他相关专业本科以上学历及相应的业务素质和能力。其职责为：（9）审查批准实验方案和总结报告；（10）及时处理质量保证部门的报告，详细记录采取的措施；（11）确保供试品、对照品的质量和稳定性符合要求；（12）与协作或委托单位签定书面合同。

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容 3．质量保证部门负责人职责（1）保存非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告的副本；（2）审核实验方案、实验记录和总结报告；（3）对每项研究实施检查，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查；

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容 3．质量保证部门负责人职责（4）定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；（5）向机构负责人和（或）专题负责人书面报告检查发现的问题及建议；（6）参与标准操作规程的制定，保存标准操作规程的副本。

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容 4．专题负责人职责（1）全面负责该项研究工作的运行管理；（2）制定实验方案，严格执行实验方案，分析研究结果，撰写总结报告；（3）执行标准操作规程的规定，及时提出修订或补充相应的标准操作规程的建议；（4）确保参与研究的工作人员明确所承担的工作，并掌握相应的标准操作规程；

第二节药物非临床试验质量管理 二、GLP基本内容 4．专题负责人职责（5）掌握研究工作的进展，检查各种实验记录，确保其及时、直接、准确和清楚；（6）详细记录实验中出现的意外情况和采取的措施；（7）实验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、各种有关记录文件和总结报告等归档保存；（8）及时处理质量保证部门提出的问题，确保研究工作各环节符合要求。

第二节药物非临床试验质量管理 （三）实验设施、设备及实验材料 1．实验设施（1）实验动物饲养设施具备设计合理、配置适当的动物饲养设施，并能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件。实验动物设施条件应与所使用的实验动物级别相符。实验动物饲养设施主要包括以下几方面： ① 不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施； ② 动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施； ③ 收集和处置试验废弃物的设施； ④ 清洗消毒设施； ⑤ 供试品和对照品含有挥发性、放射性或生物危害性等物质时，应设置相应的饲养设施。

第二节药物非临床试验质量管理 （三）实验设施、设备及实验材料（2）饲料、垫料、笼具及其他动物用品的存放设施各类设施的配置应合理，防止与实验系统相互污染。易腐败变质的动物用品应有适当的保管措施。（3）供试品和对照品的处置设施包括接收和贮藏供试品和对照品的设施及供试品和对照品的配制和贮存设施。

第二节药物非临床试验质量管理 （三）实验设施、设备及实验材料（4）根据工作需要设立相应的实验室使用有生物危害性的动物、微生物、放射性等材料应设立专门实验室，并应符合国家有关管理规定。（5）具备保管实验方案、各类标本、原始记录、总结报告及有关文件档案的设施。此外，还应根据工作需要配备相应的环境调控设施。

第二节药物非临床试验质量管理 （四）标准操作规程标准操作规程（SOP）是保证实验数据真实、可靠、科学的必要条件。因此，它的制定与执行是药物非临床研究的关键环节。标准操作规程（SOP）经质量保证部门签字确认和机构负责人批准后生效。失效后除一份存档之外，其他都应及时销毁，其制定、修改、生效日期及分发、销毁情况应记录并归档。标准操作规程（SOP）的存放应方便使用，研究过程中任何偏离它的操作，都应经专题负责人批准，并加以记录。改动标准操作规程（SOP），应经质量保证部门负责人确认，机构负责人书面批准。

第二节药物非临床试验质量管理 （五）研究工作实施研究工作的实施内容包括每次研究的专题名称或代号、实验中采集标本的标识、实验动物编号和收集日期，实验方案的基本要求、实验方案的主要内容、实验内容的修改、研究专题的管理及实验工作人员的工作要求、数据记录与修改、实验动物疾病或异常情况（非供试品引起）的处理、总结报告的书写和审查、总结报告的内容、总结报告的修改等。

第二节药物非临床试验质量管理 （五）研究工作实施 1．实验方案专题负责人制定实验方案，经质量保证部门审查，机构负责人批准后方可执行，批准日期作为实验的起始日期。接受委托的研究，实验方案应经委托单位认可。研究过程中需要修改实验方案时，应经质量保证部门审查，机构负责人批准。变更的内容、理由及日期，应记入档案，并与原实验方案一起保存。

第二节药物非临床试验质量管理 （五）研究工作实施 2．总结报告研究工作结束后，专题负责人应及时写出总结报告，签名或盖章后交质量保证部门负责人审查和签署意见，机构负责人批准。批准日期作为实验结束日期。总结报告经机构负责人签字后，需要修改或补充时，有关人员应详细说明修改或补充的内容、理由和日期，经专题负责人认可，并经质量保证部门负责人审查和机构负责人批准。

第二节药物非临床试验质量管理 （六）资料档案研究工作结束后，专题负责人应将实验方案、标本、原始资料、文字记录和总结报告的原件、与实验有关的各种书面文件、质量保证部门的检查报告等按标准操作规程的要求整理交资料档案室，并按标准操作规程的要求编号归档。研究项目被取消或中止时，专题负责人应书面说明取消或中止的原因，并将上述实验资料整理归档。资料档案室应有专人负责，按标准操作规程的要求进行管理。实验方案、标本、原始资料、文字记录、总结报告以及其他资料的保存期，应在药物上市后至少5年。质量容易变化的标本，如组织器官、电镜标本、血液涂片等的保存期，应以能够进行质量评价为时限。

第二节药物非临床试验质量管理 （七）监督检查国务院药品监督管理部门负责组织实施对非临床研究机构的检查。凡在中华人民共和国申请药品注册而进行的非临床研究都应接受国务院药品监督管理部门的监督检查。

第二节药物非临床试验质量管理 三、GLP认证管理国务院药品监督管理部门负责GLP认证工作，并修订《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，对已通过GLP认证的药物非临床研究机构进行复检。为促进GLP认证与新药注册的有机结合，2005年1月1日起，我国开始强制执行GLP认证。（一）GLP认证前准备工作（二）GLP认证程序

第三节药物临床试验质量管理 一、药物临床试验质量管理发展概述二、GCP基本内容三、药物临床试验机构资格认定

第三节药物临床试验质量管理 一、药物临床试验质量管理发展概述 1995年起草了《药品临床试验管理规范》，并开始在全国范围内组织GCP知识培训。 1998年3月卫生部颁布了《药品临床试验管理规范（试行）》。原国家药品监督管理局成立后，颁布了《药品临床试验管理规范》，于1999年9月1日正式实施。重新制定的《药物临床试验质量管理规范》（GCP），于2003年9月1日正式颁布实施。

第三节药物临床试验质量管理 二、GCP基本内容（一）相关术语（二）临床试验前准备与必要条件（三）受试者权益保障（四）试验方案与人员职责（五）记录与报告

第三节药物临床试验质量管理 二、GCP基本内容（六）数据管理与统计分析（七）试验用药品管理（八）质量保证（九）多中心试验

第三节药物临床试验质量管理 二、GCP基本内容（一）相关术语（1）试验方案（Protocol）叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。（2）研究者手册（Investigator Brochure）是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料。（3）知情同意（Informed Consent）指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。

第三节药物临床试验质量管理 二、GCP基本内容（一）相关术语（4）知情同意书（Informed Consent Form）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。（5）伦理委员会（Ethics Committee）由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。

第三节药物临床试验质量管理 二、GCP基本内容（一）相关术语（6）研究者（Investigator）实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。（7）协调研究者（Coordinating Investigator）在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。（8）申办者（Sponsor）发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。

第三节药物临床试验质量管理 二、GCP基本内容（一）相关术语（9）监查员（Monitor）由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。（10）稽查（Audit）指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。

第三节药物临床试验质量管理 二、GCP基本内容（一）相关术语（11）视察（Inspection）药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。（12）病例报告表（Case Report Form，CRF）指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。（13）试验用药品（Investigational Product）用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。

第十章 新药研究管理