Neoplasi

1. Neoplasi Kap. 9 i Almen Patologi, 2. udgave

2. Neoplasi Neoplasi er betegnelsen for de vækstforstyrrelser, som på dansk betegnes tumorer eller svulster. Man skelner mellem benigne eller maligne neoplasier. Risikoen for neoplasi øges med alderen, og forøget levetid fører derfor til øget antal cancertilfælde. Ætiologi og patogenese til neoplasi er ikke fuldt klarlagt, men en række faktorer ud over alder har indflydelse på opståen og udvikling af cancer: • Familiære faktorer • Hormonelle faktorer • Kostvaner • Rygning • Osv.

3. Neoplasi En celle er neoplastisk, når dens proliferation unddrager sig den normale vækstregulation. En neoplasi består af neoplastiske celler og stroma, som i samspil er ansvarlige for neoplasmets egenskaber. En malign neoplasi vokser invasivt og er destruktivt og vil i de fleste tilfælde medføre individets død som følge af spredning. En benign neoplasi vokser ikke invasivt og spreder sig ikke. Benigne neoplasier fører kun undtagelsesvis til individets død som følge af indvirkningen på det omliggende væv. Neoplasier udgår som nævnt fra de celler, der har bevaret deres kapacitet for proliferation. Samtidigt udgår de ikke fra modne celler, men fra umodne forstadier og er dermed forkert og mangelfuldt differentierede.

4. Benigne neoplasier Benigne tumorer betegnes altid med endelsen –om hæftet på navnet på den celle som tumorceller ligner. Benigne epithiele tumorer: • Papillomer – en fliget bindevævsgrundstok beklædt med enten pladeepithel (plano-/baso-cellulærtpapillom) eller urothel (transitiocellulærtpapillom) • Adenomer – endo- og eksokrintkirtelepithel (cylinderepitel), hyppigt i colon og rectum • Cystadenomer – epithelet sidder på indersiden af en cyste og producerer slim eller serøs væske, som kan få cyste til at vokse, specielt i ovarier og pancreas Benigne mesenkymale tumorer: • Leiomyom - glatte muskelceller, hyppige i uterus • Fibrom – fibroblaster • Lipom – fedtceller • Rhabdomyom – tværstribede muskelceller • Kondrom – bruskceller • Angiom - kar • Osteom - knoglevæv

5. Maligne neoplasier Cancer er fællesbetegnelsen for alle maligne neoplasier, hvad enten disse er solide eller diffuse som leukæmier. Maligne epithiale tumorer – karcinomer: • Planocellulære karcinom – pladeepithel • Basocellulære karcinom – pladeepithel • Adenokarcinom – kirtelepitel; findes også i cysteformer, som kaldes serøse eller mucinøsecystadenokarcinomer Maligne mesenkymale tumorer – sarkomer: • Fibrosarkom – fibroblastære celler • Liposarkom – fedtceller • Leiomyosarkom – glatte muskelceller • Kondrosarkom – bruskceller

6. Maligne neoplasier Neoplasier i det hæmatopoietiske og lymfatiske system: De myeloproliferative sygdomme: • Myeloid leukæmi • Myelodysplastisk syndrom • Kronisk myeloproliferativt syndrom De lymfoproliferative sygdomme: • Lymfoid leukæmi • Hodgkins sygdom • Non-Hodgkinslymfom

7. Endokrine tumorer Endokrine neoplasier er neoplasier opbygget af endokrine celler f.eks. adenohypofysen og gl. thyroideas follikelepitel. Disse tumorer betegnes adenomer, hvis benigne, og adenokarcinomer, hvis maligne. Andre endokrine tumorer opstår fra cellerne i det diffuse neuroendokrine system (DNES). Tumorer udgået fra endokrine celler i respirationsveje og gastrointestinalkanalen betegnes karcinoid (et benignt forløb, dog kan også være maligne) for en højt differentieret endokrin tumor f.eks. karcinoid i appendix. En lavt differentieret endokrin tumor med klart malignt forløb kaldes et småcellet karcinom, der f.eks. hyppige ses i lungerne.

8. Specielle tumorer Blastomer er betegnelsen for en række maligne tumorer og ses udelukkende hos børn og udgår fra umodne celler i organet: • Nefroblastom (Wilms tumor i nyrer) – 10 % arvelighed • Medulloblastom (cerebellum) • Neuroblastom (ganglier og binyrer) • Retinoblastom (øje) – 10 % arvelighed • Hepatoblastom (lever) Teratomer er tumorer med elementer fra alle 3 kimblade. De opstår fra germinalceller i ovarier og testis og findes i både benigne og maligne former. Et eksempel er et dermoidcyste, som er en benign tumor, oftest findes hos yngre kvinder. Den indeholder talgkirtler og hår i indersiden af ovariet. Herunder kan man i væggen finde væv som f.eks. i lunger, tarm eller glandulathyreoidea. Blandingstumorer kan anvendes som betegnelse for en heterogen gruppe af tumorer, som viser en karakteristisk blanding af celletyper. Fibroadenom i mamma er en blandingstumor, som består af kirtelvæv og bindevæv.

9. Neoplasilignende forandringer Disse er alle benigne. Hamartom En neoplasilignende forandring med en forstyrret arkitektur f.eks. en lungehamartom kan bestå af en knude af bruskvæv og bronkiepitel. Heterotopt væv Normalt væv, men forekommer i en usædvanlig lokalisation og antages for at være en fejl i udviklingen. Heterotopt væv må ikke forveksles med metaplasi, som er en ændring af det eksisterende epitel. Polypper i næsen og på stemmebåndene Hyperplastiske polypper i colon og rectum Fibroepiteliale polypper i anus

10. Makroskopiske karakteristika Benigne tumorer: Disse tumorer vokser ekspansivt og symmetrisk og er derfor hyppigt afrundede, velafgrænsede og skarpt demarkerede over for det omgivende væv. De er tit afgrænset af en regulær bindevævskapsel. Maligne tumorer: Disse tumorer vokser altid invasivt, er hyppigere asymmetriske, uskarpt afgrænset i forhold til det omgivende væv og ofte med central blødning og nekrose. Er de lokaliserede til ydre eller indre overflader ses typisk ulceration.

11. Mikroskopiske karakteristika Cytologiske malignitetskriterier omfatter en række forandringer i celler og i cellekerner: • Polymorfi – variation i cellerne og kernernes form og størrelse • Ændret polaritet • Øget hyperkromati – som er øget farvebarhed af kernen som følge af øget indhold af RNA, DNA og andre basofile komponenter • Uregelmæssig kromatinstruktur, som følge af sammenklumpning af kromatinet • Øget kerne/cytoplasma ratio • Variation i størrelse og flertal af nukleoli • Øget antal og abnorme mitoser – dog et usikkert udtryk for malignitet • Mangelfuld differentiering – fuldstændig mangel på differentiering kaldes anaplasi • Øget antal AgNOR’er (skyldes øget proliferationsrate)

12. Mikroskopiske karakteristika Histologiske malignitetskriterier omfatter: • Invasion – indvækst i tilgrænsende væv • For epiteliale tumorer (karcinomer) gælder gennemvækst af basalmembran • For kolorektal cancer gælder gennemvækst af laminamuscularismucosae, hvilket er forudsætning for metastasering • Metastasering • Abnorm arkitektur af tumorvævet • Uskarp afgrænsning • Nekroser • Ulceration

13. Præmaligne forandringer Ved en præmaligne forandring forstås en patologisk forandring, som hyppigere end normalt væv vil videreudvikles til cancer. Præmaligne tilstande omfatter dysplasi og carcinoma in situ. Årsagen til dysplasi og carcinoma in situ er ikke kendt i detaljer, men nogle tilfælde skyldes formentlig langvarig kemisk eller mekanisk påvirkning, bestråling med ultraviolet lys eller infektion med virus. Hvorvidt en præmalign forandring kan udvikle til karcinom, afhænger af graden af forandringen. Karcinomer forudgås af præmaligne forandringer i alle epitheltyper, såvel pladeepithel som cylinderepithel samt urotel og også i metaplastisk epithel. Den afgørende forskel fra karcinom er at carcinoma in situ ikke viser invasion og derfor ikke kan metastasere.

14. Præmaligne forandringer Dysplasi Dysplasi er en præmaligne forandring af et normalt væv, som kan udvikle sig til cancer. Dysplasi er karakteriseret ved at cellernes lagdeling og orientering (polaritet) er ændret. Celletætheden er øget, da cellerne har mindre cytoplasma. Det er ofte hyperkromasi og tydelige nukleoler. Mitosetallet er øget og de findes højere oppe i epithelet end normalt. Forandringerne tiltager fra let dysplasi til carcinoma in situ i hele epithelets højde. Basalmembranen er altid intakt.

15. Forandringer der fører til cancerudvikling • Intestinal metaplasi i esophagus kan disponerer til adenokarcinom • Atrofisk gastritis disponerer til ventrikelcancer • Ubehandlet colitis ulcerosa disponerer til coloncancer • Levercirrose disponerer til levercellekarcinom

16. Cancer Cancer skyldes små ændringer eller skader i de neoplastiske cellers DNA. Disse ændringer omfatter onkogener eller andre cancerrelaterede gener. Cancercellerne har erhvervet en række egenskaber i forskellig rækkefølge og ved forskellige mekanismer, hvoriblandt defekter i DNA-reparationssystemerne synes at være af central betydning. Erhvervede egenskaber ved cancer: • Selvforsynende med vækstsignaler • Ufølsomhed for anti-vækstsignaler • Undgåelse af apoptose • Potentiale for ubegrænset replikation • Evne til angiogenese • Evne til invasion og metastasering

17. Andre betegnelser for cancer Synkrone To eller flere cancer som er til stede hos patienten på samme tid Metakron Her får patienten senere yderligere en cancer Okkulte Stumme cancer, som diagnosticeres pga. andre symptomer f.eks. fra metastaser Latente Skjulte cancer, der diagnosticeres ved obduktion Intervalcancer Her får patienten cancer, der optræder mellem 2 screeningsundersøgelser

18. Invasion Invasionen er det fænomen, at de neoplastiske celler vokser ind i det omliggende væv og destruerer dette og ledsages ofte af inflammatorisk respons i det nærliggende bindevæv. Specielt i ventrikel, pancreas og mammae ses der en såkaldt desmoplastisk reaktion, hvor der ses et cellerigt væv med rigelige med nydannet kollagen i en myxomatøs grundsubstans (skirrøst karcinom). Dette medfører at tumorvævet føles hårdt. Benigne tumorer giver sjældent anledning til inflammatoriske reaktioner eller desmoplastiske reaktioner i stromaet.

19. Metastasering Metastasering er den proces, hvorved tumorcellerne løsrives fra den primære tumor og transporteres via lymfekar, blodkar eller serøse hulheder, etableres i mikrocirkulationen i ny lokalitet, penetreres ud gennem karvæggen, hvorefter de slår sig ned som metastaser. Metastaser er typisk kugleformede og kan derfor hver for sig minde om benigne tumorer.

20. Metastasering Lymfekapillærer mangler basalmembranen, derfor er det meget lettere for tumorcellerne at trænge ind i dem i stedet for blodkar. Ved lymfogen spredning er det en klinisk erfaring, at lymfedrænagen fra et givet tumorområdet primært føres til en enkelt eller nogle få lymfeknuder, betegnet sentinel nodes. Hvis man ved operation ikke kan påvise metastaser i sentinel nodes vha. radioaktivt mærket farvestof, er risikoen for at tumor har spredt sig til andre lymfeknuder, meget lille. Lymfeknudemetastaser er et tegn på mere avanceret cancer og medfører en ringere prognose.

21. Metastasering Ved hæmatogen spredning spredes tumorceller via kapillærer og venoler, sjældnere arterioler og arterier. Ved kanalikulær spredning f.eks. via pleura eller peritoneum ses tumorinfiltraterne ofte som talrige, hvidlige pletter eller små noduli i overfladen, såkaldt karcinose. Hjernen og medullaspinalis indeholder ikke lymfekar og maligne tumorer opstået i CNS giver derfor ikke anledning til metastaser til lymfeknuder. Metastaser kan opstå ved kanalikulær spredning via cerebrospinalvæsken, men ses næsten kun hos børn.

22. Biologisk grundlag for tumor invasion og metastaser Den invasiv proces forudsætter at tumorcellerne gennembryder basalmembranen og invaderer det omgivende normale vævs ekstracellulære matrix. Tumorcellerne binder sig først til en eller flere af basalmembranens komponenter såsom fibronektin, laminin, proteoglykaner eller kollagen. Dette sker ved, at tumorcellerne på overfladen har specifikke receptorer og adhæsionsmolekyler for de forskellige komponenter (integriner, CD44 og lamininreceptorer). Som følge af bindingen frigives der kollagenase der nedbryder basalmembranen og tumorcellerne invaderer det omgivende stroma. Der sker yderligere en binding til ekstracellulær matrix, hvor der udskilles proteolytiske enzymer f.eks. matrixmetalloproteinase der kan nedbryde den ekstracellulære matrix. Efterfølgende invaderes blod- og lymfekar.

23. Biologisk grundlag for invasion og metastaser I de proteolytiske processer der fører til nedbrydning af den ekstracellulære matrix, indgår flere forskellige proteaser, bl.a. plasminenzymsystemet. Plasmin er et proteolytisk enzym dannet ud fra proenzymet plasminogen. Dette system har en række normale funktioner, bl.a. i trombolysen, men er også aktivt i maligne tumorer. Den proteolytiske proces er en kompleks kaskadereaktion, der omfatter et samspil mellem proenzymer, aktivatorer (urokinasetypeplasminogenaktivator), inhibitorer og receptorer.

24. Stadieinddeling Stadieinddeling beskriver primærtumors størrelse og dens udbredelse i det organ, den er opstået i samt i hvilket omfang der er sket spredning til andre strukturer eller organer. Det hyppigste brugte er: • TNM-systemet (T = tumor, N = lymfeknuder, M = metastaser) I TNM-systemet refererer betegnelsen T til primærtumors størrelse og/eller udbredelse, N til antallet og lokalisationen af regionale lymfeknudemetastaser og M til tilstedeværelse af fjernmetastaser. TIS (tumor in situ) angiver at der foreligger en neoplasi i epitelet uden gennembrud af basalmembranen, carcinoma in situ. T1 er at primærtumor er begrænset til de nærmeste omgivelser (mucosa og submucosa i slimhinder), mens ved T4 er der sket en indvækst i naboorganerne. N0 angiver at der ikke foreligger metastaser til regionale lymfeknuder mens N1 angiver at der er sket en spredning til disse. Endelig betyder M0 og M1 at der hhv. ikke er og er fjernmetastaser.

25. Symptomerne • Feber – kan være den første tegn på cancer, nogle tumor og inflammatoriske celler fra tumorens stroma producerer pyrogener, feberfremkaldende stoffer som IL-1. Skyldes ikke infektion. • Infektioner - lav immunforsvar, ofte i forbindelse med behandling med cytostatika, glukokortikoider og stråleterapi, og medfører derfor en øget risiko for virale, bakterielle og svampe infektioner. • Kakeksi - en tilstand med ekstremt vægttab, anæmi og kraftesløshed, der ikke er betinget af reduceret fødeindtagelse. Den metaboliske omsætning er øget ved kakeksi. Vægttab skyldes muligvis TNF-α, IL-1 og andre faktorer produceret af tumorcellerne eller af makrofager i tumors stroma. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at TNF-α stimulerer katabolismen af muskelprotein og fedt og derfor kan være ansvarligt for vægttab. Kakeksi er involveret i 80% af alle kræftdødsfald og er den primære dødsårsag hos 25% af alle kræftpatienter. • Anoreksi – reduceret kalorieindtagelse forekommer hyppigt hos cancerpatienter, f.eks. i forbindelse med obstruktion i gastrointestinalen eller som komplikation til stråle- og kemoterapi.

26. Stimulerende faktorer af angiogenese Tumorceller stimulerer angiogenese ved frigivelse af parakrint virkende faktorer, der virker på nærtliggende kars endothelceller. Disse kan nævnes: • Vascularendothelgrowth factor (VEGF) • Fibroblastgrowth factor (FGF) • Angiopoietin Disse faktorer binder sig til tyrosinkinasereceptorer i cellemembranen. Receptorer for VEGF findes kun i endotelceller og er stimulator af endotelceller, mens FGF-receptorer findes i en række væv og har vækststimulerende effekt. Aktiverede endotelceller ændrer morfologi og den kapillære basalmembran og den omgivende ekstracellulære matrix nedbrydes af proteolytiske enzymer som plasmin og matrixmetalloproteinase. Både VEGF og FGF aktiverer disse 2 enzymer. Herefter proliferererendothelcellerne og migrerer mod det angiogene stimulus og efter lumendannelse og fusion med andre primitive endothelrør etableres blodgennemstrømning.

27. Hæmmende faktorer af angiogenese Der findes flere anti-angiogene faktorer i normale celler og i mindre omfang i tumorer. De er: • Interferon-α • Pladeaktiverende faktor-4 • Trombospondin-1 Disse faktorer er under regulation af p53-protein. Andre antiangiogene faktorer er fragmenter af almindeligt forekommende makromolekyler f.eks. angiostatin og endostatin, fragmenter af hhv. plasminogen og kollagen XVIII. Tilsvarende er der fibronektin og prolaktin med hæmmende effekter på endotelceller.

28. Anticancerbehandling De antiangiogenesehæmmende behandlingsstoffer omfatter flere grupper med forskellige terapeutiske angrebspunkter i den angiogene proces, herunder hæmning af nye blodkars invasion af omgivende væv, selektiv hæmning af endotelcellefunktioner, blokering af angiogene faktorer, blokering af VEGF-receptorfunktion, og genterapi med introduktion af blandt andet antisenseVEGF-cDNA. Ved vaskulærtargetering er målet med behandlingen at destruere etablerede tumorkar for derigennem at opnå iskæmibetinget nekrose af tumorvævet. Ved antiangiogen behandling hæmmes tumorendotelcellernesproliferation og migration således, at der opnås samme lave aktivitet som i normale endotelceller.

29. Cellekinetik Cellekinetiske parametre omfatter bl.a. varigheden af cellecyklus (cellecyklustiden) og af de enkelte cyklusfaser samt cellernes fordeling på de enkelte faser. Cellers proliferation beskrives forenklet ved en cirkel, som opdeles i 4 faser: • Mitose-fasen (M-fasen) • DNA-syntesefasen (S) • 2 intervaller mellem de ovenstående faser (G1 og G2)

30. Vækstregulation Væksten af normale væv repræsenterer en fint afstemt balance mellem produktion af celler ved proliferation og tab af celler ved apoptose. Der er identificeret 3 typer af faktorer med central betydning for den normale cellecyklusregulation: • Cykliner • Cyklinafhængigekinaser (CDK) • CDK-inhibitorer (CKI). Cykliner Cykliner er defineret ved deres cyklusafhængige ekspression i cellecyklus

31. Vækstregulation CDK Cyklinafhængigekinaser er konstant udtrykt i alle faser af cellecyklus, og er inaktive som monomere og er kun aktive kinaser, når de danner kompleks med en cyklinpartner og dermed driver cellen fra et trin i cyklus til det næste. Deres aktivitet er yderligere kontrolleret af andre kinaser og fosfataser hhv. aktivering og hæmning, afhængigt af de specifikke steder på CDK-molekylet, der fosforyleres. Cykliner og CDK har direkte stimulerende effekt på proliferationen, så disse faktorer kunne være protoonkogener og at aktivering til onkogener kunne bidrage til udvikling af neoplasier.

32. Vækstregulation CKI Cyklin-CDK-inhibitorer er en række proteiner, der ved binding til en CDK medfører inaktivering af cyklin-CDK-kompleksers molekylestørrelse. Der er identificeret 7 CKI’er som kan deles i 2 grupper: den ene gruppe proteiner hæmmer specifikt CDK4 og CDK6 og er p15, p16, p18 og p19. Genet for CKI udgør INK4-famile (inhibitorer af CDK4). Den anden gruppe hæmmer alle CDK’er og proteiner er p21, p27 og p57. Generne udgør Cip-1 (CDK-inhibitorisk protein 1) og Kip-1 og Kip-2 (kinase-inhibitoriske proteiner 1 og 2) Under normale forhold har CKI en hæmmende virkning på proliferation og bortfald af en CKI-funktion resulterer derfor i stimulation af vækst. Derfor mener man at generne for CKI kunne være vækstsuppressorgener.

33. Vækstregulation Overgang mellem de forskellige stadier i cellecyklus reguleres af såkaldte kontrolpunkter eller check-points, hvor CDK og tilhørende cykliner er nøglefaktorer. Ved en DNA-skade medfører p53-proteinet fastholdelse af cellerne i G1-fasen gennem aktivering af p21. Øget p21-niveau medfører G1-arrest ved hæmning af cyklin-CDK-komplekser (cyklinD-CDK4 og cyklinE-CDK2), hvorved cellen opnår den nødvendige tid til at reparere DNA, således at beskadiget DNA ikke repliceres. Aktiveringen af cyclinB-CDK1 som driver cellen fra G2-fasen over i mitosefasen, betinget af at DNA-syntesen i S-fasen er korrekt gennemført. Tab af checkpoints medfører genomiskinstabilitet og øger risiko for cancer.

34. Check-point - restriktionspunkt Der findes et restriction ® point i slut af G1-fasen, der har en særlig betydning. Vækstsuppressorproteiner som retinoblastomproteinetRb og p53-proteinet, samt genprodukter af protoonkogener som c-myc, der er involveret i udvikling og vedligeholdelse af neoplasier, udøver deres effekt på cellecyklus i dette punkt i G1-fase og reagerer med G1-cellecyklusregulatorerne, dvs. de forskellige cyklin D’er, cyklin E og de tilhørende CDK’er og CKI’er. Fosforylering af Rb-proteinet foregår i G1-fase og er forudsætning for at drive cellen videre i S-fasen. Det er cyklin D og CDK4 og CDK6 der er ansvarligt for fosforylering. Under fosforyleret tilstand er Rb-proteinet bundet til transkriptionsfaktorer f.eks. E2F. Fosforyleringen medfører en aktivering af E2F, der medfører transkription af cyklin E, som danner kompleks med CDK2. Dette driver cellen videre i S-fasen. I denne fase dannes kompleks med cyklin A og CDK2, medvirker til yderligere fosforyleringen. Processen er balanceret ved nogle hæmmende CKI’er som p15, p16, p18 og p19 (hæmmer CDK4) og p21 og p27 (hæmmer CDK2).

35. Onkogener Onkogener er gener, der menes at være af betydning for neoplasiers opståen eller udvikling. De koder for vigtige regulatoriske proteiner, vækstfaktorer, receptorer, intracellulæresignaltransduktionsfaktorer og DNA-bindende proteiner, der regulerer transkription. Onkogener kommer af protoonkogener ved aktivering. Det sker ved mutation, amplikation eller kromosomrearrangement, medfører en øget produktion af genproduktet eller dannelsen af et ændret produkt. Protoonkogener er normale gener der findes i alle normale cellers genom. De er ligesom andre normale gener ikke nødvendigvis aktive i alle celletyper, og deres aktivitet kan være begrænset til bestemte perioder f.eks. Embryogenesen og den normale regulation af celledeling og differentiering.

36. Vækstsuppressorgener Vækstsuppressorgener sørger for væksthæmning. Hvis den normale funktion f.eks. som følge af mutation bortfalder eller inaktiveres, vil det have en vækstfremmende effekt, der kan medvirke til opståen eller videreudvikling af cancer. Af dem kan der nævnes: • Retinoblastomgenet • p53-genet • De andre vækstsuppressorgener

37. Retinoblastomgenet Rb sidder på kromosom 13 og er inaktiv i alle retinoblastomer og en række af andre maligne tumorer f.eksmammacancer og lungecancer. Sygdommen forekommer i arvelig form hos børn (bilateralt), og i sporadisk form hos voksne (unilateralt). Ved den arvelige form fødes børnene med mutation på det ene kromosom og udvikler tumor, når det andet allel inaktiveres ved deletion (80% risiko) i hvilken som helst retinacelle og dermed retinablastom. Ved den sporadisk form, der er meget sjælden, skal der ske ændringer i retinoblastomgenet i løbet af det ekstrauterine liv. Risikoen herfor er meget lille, og retinoblastom optræder derfor tilsvarende sjældent.

38. P53-genet P53-genet er lokaliseret på kromosom 17p sammen med andre CKI-gener, hvis proteinprodukt findes i alle celler. Deletion eller mutation i p53-genet er den hyppigst forekommende genetiske ændring i human cancer. I normale celler virker p53 nedregulerende på celledeling ved at fastholde cellerne i G1-fasen af cellecyklus via stimulation af p21, hvorved der opnås øget tid til DNA-reperation. Når det muteret p53-protein danner kompleks med det normale p53-protein, inaktiveres dermed den suppressorgens funktion, dvs. der skal blot kun et muteret p53-protein til medførelse af bortfald af suppressorfunktion og dermed øge muligheden for udvikling af cancer.

39. Andre vækstsuppressorgener Wilms tumor = nyrecancer, der forekommer hos børn. LOH findes i et gen på kromosom 11p. Kolerectal cancer = LOH findes i et gen kaldet DCC på kromosom 18, der koder for proteinet homolog med NCAM og lignende overfladeglykoproteiner. De 2 andre gener er lokaliseret på kromosom 5. Colon cancer = MCC-genet menes at kode for et protein med GTPase-aktivitet, hvorfor mutation kunne medføre dysregulation af signaltransduktion. Adenomatøspolyposiscoli = et gen på kromosom 5q der er muteret i de fleste tilfælde af kolerektal cancer. APC-genet hører til gruppen af gatekeeper-gener, som kan hæmme cellevækst og fremme celledød ved apoptose. Mutation af APC-genets funktion medvirker til dannelse af adenomer i colon og rectum. Familiær adenomatøspolypose (FAP) = skyldes germline mutation i den ene allel af APC-genet, efterfulgt af en somatisk mutation af den anden allel.

40. Mismatch repair-gener Mismatchrepair-generne hører til gruppen af caretaker-gener, som har til opgave at bevare genomets integritet, og tab af deres funktion fører til genetisk instabilitet. Blandt generne kan der nævnes hMSH2 på kromosom 2 og hMLH1 på kromosom 3. De er involveret i udvikling af hereditær non-polypøscolorektalcancer, HNPCC. Begge gener er involveret i den DNA-reparation, der kaldes mismatch-reparation. Hos patienter med HNPCC udviser tumorcellerne LOH i mismatchDNA-reparationsgener, genomiskinstabilitet i repetitive sekvenser kaldet mikrosatellitter og defekt mismatchDNA-reparation. Denne genetiske defekt er også ansvarlig for de øvrige genetiske ændringer i HNPCC f.eks. aktivering af onkogenerK-ras (intracellulær signalering), myc (transkriptionsregulering), neu (vækstfaktorreceptor) og cykliner.

41. Vækstfaktorer Af andre vækstfaktorer kan der nævnes: • Epidermal growth factor (EGF) • Endothelial cell growth factor (ECGF) • Basic fibroblast growth factor (bFGF) • Insulinlike growth factor-1 (IGF-1) • Platelet-derived growth factor (PDGF) • Transforming growth factor-α. I mange tumorer udtrykkes både vækstfaktorer og de tilhørende receptorer, hvilket gør tumorerne uafhængige af andre vækstfaktorer, som er afgørende for styringen af normale celler. Disse mekanismer kan vise sig at være medvirkende til at maligne celler unddrager sig de normale kontrolmekanismer. Blokering af vækstfaktorreceptorer vinder stigende indpas i behandling af cancer.

42. Karcinogenese Ætiologiske faktorer: • Eksterne miljøfaktorer • Interne faktorer: • Arv • Alder • Immunologiske status • Hormonfølsomhed • Genetisk disposition Faktorerne virker ikke individuelt, men i et komplekst samspil. Endvidere skyldes en bestemt cancerform ikke altid påvirkning af samme gruppe af karcinogener, men kan forårsages af forskellige kombinationer af faktorer.

43. Karcinogenese - Latenstid Latenstid: Der går relativt lang tid fra påvirkningen med et kendt karcinogen til udvikling af en klinisk erkendelig tumor. Latenstid kan vare fra uger til år, afhængigt af type af eksponeringen.

44. Karcinogenese - Tumorudvikling Den karcinogenetiske proces beskrives principielt ved 3 faser, som leder frem til fuldt udviklet cancer: • Initiering – er den første forandring og en irreversibel ændring i cellens DNA. • Promotion – er efterfølgende reversible DNA-ændringer i initierede celler og her øges sandsynligheden for at cellerne udvikler sig malignt. • Progression – medfører, at cellerne trinvis udvikler sig til maligne celler med fænotypiske egenskaber, nemlig invasion og evnen til metastasering. Et initierende karcinogen i en dosis der er utilstrækkelig til selv at inducere neoplastisk udvikling, men efter gentagne applikationer af promotorer medfører det udvikling af neoplasi. Promotoren alene eller givet inden initiatoren har ingen effekt. Derimod er promotoren effektiv selvom den gives lang tid efter den initierende faktor.

45. Karcinogenese - Hormonfølsomhed Der findes mange eksempler på at hormoner har betydning for udviklingen af tumorer, men der er ikke beviser for, at hormoner er årsag til cancer. Endometrie-, mamma- og prostatacancer er eksempler på hormonfølsomme tumorer, og østrogenbehandling af patienter med endometrie-hyperplasi medfører øget risiko for udvikling af adenokarcinom i endometriet. Mange tilfælde af mammacancer indeholder østrogen- og progesteronreceptorer i tumorcellekernerne. Bindingen af hormon til receptorer bidrager til proliferation af cellerne. Der findes forskellige hormonterapi til at hæmme væksten af disse cancer.

46. Karcinogenese – Genetisk følsomhed Den arvelige disposition til kræft kan inddeles i fire kategorier: • Dominante cancersyndromer – 5% af alle kræftsygdomme. Genbærerne har høj risiko for kræftudvikling og sygdomsdispositionen følger Mendels dominante arvegang. F.eks. HNPCC, FAP (APC-genet), arvelig mamma- og ovariecancer (BRCA-1), retinoblastom, LiFraumenis syndrom (p53-genet) • Recessive cancersyndromer – skyldes mutationer i gener, som er centrale i DNA-reparation og opretholdelse af DNA struktur. • Familiær kræft – ophobning af bestemte kræfttyper i familier uden at der kan påvises en klar Mendelsk arvegang. Flere gener må spille sammen samt miljøfaktorerne har betydning. • Arvelig disposition uden klar familieophobning – store individuelle variationer i modstandsdygtigheden over for karcinogene påvirkninger, der på en ikke helt perfekt måde metaboliserer karcinogener eller har nedsat kapacitet til at reparere DNA efter DNA-beskadigelse.

47. Karcinogenese – alder Den øgede forekomst af de fleste cancertyper med alderen tilskrives en akkumulation af de cellulære hændelser, der indgår i flertrinsudviklingen af cancer. Disse begivenheder antages at være betinget af mutationer, hvis antal øges med alderen. Social adfærd kan også influere på incidensen af cancer. Mammacancer er således mindre hyppig hos kvinder med tidlig førstegangsgraviditet, mens cervixcancer forekommer hyppigst hos kvinder med tidlig seksuel debut kombineret med et aktivt sexliv med skiftende partnere. Det vides ikke præcis, hvordan sådanne påvirkninger fremmer progressionen mod neoplasi, men stimulation til celledeling i beskadiget væv kunne tænkes at fremme ekspansionen af initierede celler.

48. Karcinogenese og alder Tumorer i den tidlige barndom: • Nefroblastom • Retinoblastom • Visse typer af lymfoblastær leukæmi • Hjernetumorer Cancer i tidlig voksenalder: • Osteosarkom • Hodgkins sygdom • Testiscancer.

49. Eksterne faktorer i karcinogenese Der er 3 hovedgrupper af eksterne faktorer til cancer: • Onkogene virus – 8 herpesvirus, >70 humant papillomavirus, hepatitisvirus. • Kemikalier – rygning, aromatiske aminer, polynukleære kulbrinter, azofarvestoffer, alkylerende stoffer, metaller, mineralfibre • Stråling – ioniserende stråling, non-ioniserende (UV) stråling.

50. Herpesvirus Der er 8 herpesvirus: • Herpes simplex-virus type 1 + 2 • Cytomegalovirus • Varicella-zoster-virus • EpsteinBarr virus • Humane herpes virus type 6 + 7 + 8 EBV er involveret i cancerudvikling hos mennesker. HHV-8 er involveret i udvikling af Kaposis sarkom hos AIDS-patienter. Derudover er HHV-6 muligvis involveret i udviklingen af malignt lymfom (Burkittslymfom, nasofaryngealt karcinom).