NEUROLÉPTICOS

1. Cátedra de Quimica Farmacéutica II Facultad de Farmacia Universidad de Valparaíso NEUROLÉPTICOS NO5A Dra. Q.F Georgina Sánchez P Magíster en Ciencias Farmacéuticas

2. NEUROLÉPTICOS DEFINICIÓN: Fármacos que se utilizan para tratar los síntomas de la esquizofrenia , psicosis aguda y crónica y fase maníaca de la depresión maníaco depresiva. • ESQUIZOFRENIA • Afecta a 1% de la población mundial • Afecta tanto a hombres como a mujeres: a menor edad a los hombres (antes de los 30 años): 90% Solo afecta al 20-30% de las mujeres antes de esa edad.

3. NEUROLÉPTICOS • TEORIAS ESQUIZOFRENIA • TEORÍA HEREDITARIA: anormalidad en el cromosomas 5 (trisomía) • TEORÍA DEL DESBALANCE QUÍMICO.- mas aceptada • Exceso funcional de dopamina en el cerebro de pacientes esquizofrénicos. • Hallazgos: • Anfetamina y L-dopa = agonistas dopaminérgicos síntomas psicóticos. • Bloqueo dopaminérgico disminuye los síntomas esquizofrénicos. • TEORÍA DEL ESTRESS.- (1969 y 1970) se postuló que los eventos de la vida diaria actúan como “gatillantes” de episodios esquizofrénicos. Teoría no aceptada: escasa relación entre estrés y esquizofrenia.

4. NEUROLÉPTICOS TEORIAS ESQUIZOFRENIA TEORÍA VIRAL.- Pacientes esquizofrénicos han sufrido mayores complicaciones infecciosas peri y prenatales que los pacientes normales. Se ha encontrado ademas en pacientes esquizofrénicos elevados niveles de anticuerpos al citomegolovirus TEORÍA INTERACCIONAL.- Desde 1980 se postula que es multifactorial: mutación genética en combinación con condiciones ambientales conduce a una conducta anormal.

5. NEUROLÉPTICOS TIPOS DE EZQUIZOFRENIA CATOTONICA: Desórdenes psico-motores marcados, con disminución de la reactividad frente al medio ambiente. DESORGANIZADA Existe incoherencia, poca asociación y desorden en la conducta. El paciente realiza muecas y manifiesta dolencia física y malestar general. PARANOIDE Alucinaciones auditivas, paciente presenta diferentes estados de ánimo: ansiedad, violencia, enojo.

6. NEUROLÉPTICOS TIPOS DE EZQUIZOFRENIA INDIFERENCIADA El paciente presenta características de varios tipos de esquizofrenia: alucinaciones, incoherencia, desórdenes conductuales. RESIDUAL Se caracteriza por retiro social, apatía y desinterés por su aspecto físico.

7. NEUROLÉPTICOS CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS D. FENOTIAZINICOS: Clorpromazina D. BUTIROFENONAS Haloperidol, Droperidol D. DIFENILMETANO: Hidroxicina D. DIBENZODIAZEPINICOS: Clozapina D. DIFENILBUTILPIPERIDINA:Pimozida, Fluspirileno, Fenfluoridol D. BENCISOXAZOL: Risperidona D. ORTOPRAMIDAS: Sulpirida, Amilsuprida, tiaprida D. TIOXANTENO:Tiotixeno, zuclopentixol

8. NEUROLÉPTICOS CLASIFICACION ESTRUCTURAL DE NEUROLEPTICOS D. QUINOLINONA: Aripiprazol D.DIBENZOTIAZEPINA:Quetiapina D.TIENO BENZODIAZEPINA: Olanzapina D. BENCISOTIOZOIL: Ziprasidona D.INORGANICOS: Carbonato de Litio

9. NEUROLÉPTICOS CLASIFICACIÓN D. FENOTIAZINICOS SEGÚN CADENA LATERAL EN POSICIÓN 10 Etilamino: Prometazina Propilamino: Clorpromazina Alquilpiperidil: Tioridazina, Pipotiazina Propilpiperazino: Flufenazina, Tietilperazina

10. NEUROLÉPTICOS MECANISMO DE ACCIÓN ANTAGONISTAS DE DOPAMINA TIROSINA L-DOPA

11. NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS CADENA PROPILDIALQUILAMINO Sustituyentes R2: potencia e incidencia de efectos laterales CF3 > Cl > H > SCH3 Cadena posición 10: 2 atomo de C  > antihistaminico 3 atomos de C  acción antipsicotica y bloqueadora -adrenérgica

12. NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS CADENA ALQUILPIPERIDIL

13. NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS CADENA PROPIL-PIPERAZINA ↑ ESCASO DE POTENCIA Y TAMBIEN DE EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES

14. NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINAS PROPIEDADES FISICAS Compuestos con propiedades alcalinas Generalmente se expenden a la forma de sales de varios ácidos: HCl  acción rápida esteres: Decanoato > t½ enantato) terapia de mantención Soluciones de derivados fenotiazínicos: Generalmente estables si se almacenan en lugares fríos y protegidos de la luz.

15. NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINAS PROPIEDADES FISICAS Son incompatibles con alcalis, agentes oxidantes y fierro. No deben mezclarse con otro fármaco en una misma jeringa. Una coloración rosada indica descomposición del fármaco y éste debe ser descartado. Una coloración ligeramente amarilla no refleja una descomposición significativa.

16. NEUROLÉPTICOS • FENOTIAZINICOS • EFECTOS FARMACOLOGICOS INTERACCIÓN CON RECEPTORES DE DOPAMINA Depresión del centro del vómito Disminución de la agresividad Alteración del centro termo-regulador Alteración del tono muscular esquelético

17. NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINICOS EFECTOS FARMACOLOGICOS BLOQUEO RECEPTOR COLINÉRGICO: SEQUEDAD BUCAL BLOQUEO -ADRENÉRGICO: SEDACIÓN DISMINUCIÓN DEL UMBRAL CONVULSIVO INHIBICIÓN DE LA DEHIDROGENASA ALCOHÓLICA: ↑ NIVELES PLASMÁTICOS DE ALCOHOL ETÍLICO BLOQUEO HISTAMINERGHICO

18. NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS INDICACIONES TERAPEUTICAS • ANTISICÓTICO: • Tratamiento de los síntomas (+) asociados a psicosis aguda y crónica, especialmente aquella caracterizada por excesiva actividad psicomotora (controlan alucinaciones) y autonómica. • Tratamiento de la fase maníaca de la psicosis maníaco-depresiva. • ANTIHISTAMINICOS

19. NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS INDICACIONES TERAPEUTICAS MEDICACIÓN PREQUIRÚRGICAreducen tensión y ansiedad, potencian al anestésico lo que permite reducir la dosis de éste, reducen la incidencia de vómitos post-quirúrgicos. ANTIEMÉTICOS:Prevención y tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por enfermedades (cáncer, uremia, síndrome de Menière) o drogas (mostazas nitrogenadas, antagonistas del ácido fólico, antibióticos de amplio espectro, anestésicos generales, digitálicos, estrógenos, morfina) NO ANTAGONIZAN EMESIS O VOMITOS PROVOCADOS POR IRRITACIÓN GASTRICA

20. NEUROLÉPTICOS PROPIEDADES FARMACOCINETICAS FENOTIAZINICOS Bien absorbidos después de la administración oral y parenteral. Distribución amplia a la mayoría de los tejidos: Altas concentraciones sin metabolizar en cerebro Metabolitos en pulmones, hígado, riñones y bazo. Atraviesan BP y pueden también pasar a la leche materna. Metabolismo hepático: rx de oxidación, hidroxilación, demetilación, formación de sulfóxidos, conjugación con el ácido glucurónico y alteraciones de la cadena lateral, etc. Algunos metabolitos son activos y contribuyen a la acción de la droga Excretados en la orina, bilis y heces (algunos de ellos pueden permanecer por largo tiempo en el organismo).

21. NEUROLÉPTICOS DERIVADOS FENOTIAZINICOS EFECTOS LATERALES SNC SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES: Distonías, akinesia, parkinson, temblor, acatisia. Acatisia y distonías con mayor frecuencia en niños, con infección aguda o deshidratados. Derivados propilamino con mayor frecuencia Parkinson Derivados piperazínicos : discinesia. Moderada somnolencia especialmente al inicio del tratamiento. Inquietud y ansiedad con los derivados piperazínicos (flufenazina, tietilperazina).

22. NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINICOS EFECTOS LATERALES CUADROS CONVULSIVOS especialmente en pacientes con anormalidades electroencefalográficas. HIPO O HIPERTERMIA:Posible hipotermia con antipiréticos. SNA EFECTOS ANTICOLINÉRGICOS:congestión nasal, sequedad bucal, visión borrosa, dificultad para orinar, inhibición de la eyaculación, etc. EFECTOS ADRENOLITICOS: sedación CARDIOVASCULAR: hipotensión, taquicardia.

23. NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINICOS • REACCIONES ADVERSAS • REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: agranulocitosis, Eosinofilia, trombocitopenia, anemia aplástica con pancitopenia, púrpura o granulocitopenia. Ictericia colestásica. Fotosensibilidad con derivados propil-amino ó alquilpiperidil; fiebre, asma, edema laringeo, reacciones anafilácticas, pigmentación de córnea y retina. • GASTRO-INTESTINAL:anorexia, constipación. • ENDOCRINOS:Amenorrea, retardo de la ovulación, galactorrea, disminución de la libido. Reducen los niveles de progesterona y estrógenos y la secreción de ADH. • OTROS:aumento del apetito, aumento de peso, hiperglicemia.

24. NEUROLÉPTICOS FENOTIAZINICOS • CONTRAINDICACIONES • Ancianos y debilitados, se deben administrar con precaución, al igual que en caso de antecedentes de enfermedad hepática, arteriosclerosis, enfermedades cardiovasculares y epilepsia. • No administrar si se requiere destreza mental o física • Antecedentes de hipersensibilidad, embarazo, depresión de la médula ósea, glaucoma, hipertrofia prostática INTERACCIONES • Potenciación con otros depresores del SNC, excepto anticonvulsivantes • Potenciación con anticolinérgicos, y antihipertensivos.

25. NEUROLÉPTICOS BUTIROFENONAS • Producen respuestas similares a las fenotiazinas: • Bloquean receptores α adrenérgicos  efecto hipotensor • Antagonizan el efecto emético de la apomorfina • Producen efectos extrapiramidales

26. NEUROLÉPTICOS BUTIROFENONAS • ADME • HALOPERIDOL • Bien absorbido vía oral. Cmax: después de 3 a 6 hrs. • Cmax vía im: 10 a 45 minutos. • Elevadas concentraciones a nivel hepático y bajas a nivel pulmonar, renal y cerebral. • Pasa a la leche materna. • Se metaboliza a nivel hepático y se excreta lentamente por vía renal y fecal. DROPERIDOL Se administra por vía im, produciendo su efecto máximo entre 3 y 10 minutos y este puede persistir por 6 a 8 hrs.

27. NEUROLÉPTICOS BUTIROFENONAS USOS HALOPERIDOL: Estados de agitación asociados a psicosis Hiperquinesia Para aumentar la capacidad física y mental en pacientes apáticos e indiferentes. Agitación moderada: Vía oral = 500mcg a 1,5mg 2-3 v/d,  dosis en forma gradual hasta obtener el efecto terapéutico. Agitación aguda: vía im = 3-5 mg, repetir si es necesario cada 30 a 60 minutos hasta controlar los síntomas, luego cambiar a vía oral y administrar la dosis de mantención que fue determinada.

28. NEUROLÉPTICOS BUTIROFENONAS USOS DROPERIDOL Medicación pre-anestésica, para inducir y mantener la anestesia y por sus efectos ansiolíticos, sedantes y antieméticos. Se usa asociado al fentanilo (ThalamonalR) en neurolepto-analgesia. El droperidol potencia la acción analgésica del fentanilo. 2.5-10mg 30 a 60 minutos antes de la anestesia general.

29. NEUROLÉPTICOS D. DIFENILMETANO Relacionada estructuralmente a la meclizina, agente útil en el tratamiento de la cinetosis. El clorhidrato se presenta como un polvo blanco soluble en agua. • Al igual que otros compuestos de estructura análoga exhibe propiedades: • Depresoras del SNC • Anticolinérgicas • Antieméticas • Anestésicas locales • Antihistamínicas.

30. NEUROLÉPTICOS D. DIFENILMETANO • ADME • Bien absorbido desde el tracto gastrointestinal • Efecto aparece entre 15 y 30’ vía oral. • Genera un metabolito con actividad antihistamínica, la CETIRIZINA que se encuentra comercializado como antihistamínico. • USOS Y DOSIS: • Sedante, antihistamínico, antiemético. Tiene poco valor como antisicótico si se utiliza solo. Dosis: 25-100mg 3 v/d.

31. NEUROLÉPTICOS D. DIFENILMETANO • EFECTOS LATERALES • Poco frecuentes. somnolencia que desaparece al reducir la dosis, • Sequedad bucal por sus propiedades anticolinérgica. • Efecto teratogénico en ratas • INTERACCIONES • Efecto aditivo central con otros depresores del SNC.

32. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS • Se clasifican de acuerdo a su propiedades farmacodinámicas • Antagonista de serotonina y dopamina (SDA): Tb antagonizan receptor receptor 1 adrenergico): alta afinidad por 5HT2A y D2 : RISPERIDONA, ZIPRASIDONA • Antipsicoticos con acción en múltiple receptores: (MARTA) Afinidad por receptores 5HT2A y D2 además histamina, 5HT1A , 5HT1c . CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA • Drogas que bloquean receptores preferentemente D2 y D3 : AMILSUPRIDA, SULPIRIDA • Agonistas parciales de receptor de dopamina: ARIPIPRAZOL

33. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS MECANISMOS DE ACCIÓN NEUROLEPTICOS Bloqueo de R. dopaminérgicos mesocorticales  acción antisicótica Bloqueo de R. dopaminérgicos del neostratium  asociados a efectos extrapiramidales El bloqueo de R. dopaminérgicos tuberoinfundibularproduce elevación de los niveles de prolactina  Ginecomastía

34. NEUROLÉPTICOS D. BENCISOXAZOL RISPERIDONA Antipsicotico atípico Potente antagonista de receptores de serotonina 5-HT2A Moderado antagonista de receptores D2 Bajo antagonismo receptores muscarinicos= <efecto anticolinérgico Antagonismo receptores  adrenergicos: hipotensión Antagonismo receptores histamina: sedación

35. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. BENCISOXAZOL RISPERIDONA ADME Activa por vía oral. Biodisponib: 67-81% Concentración plasmática estable a las 24 hrs Risperidona: alta unión a proteínas plasmáticas no así su metabolito 9 hidroxilado Disminución de la sintomatología psicotica a las 2 semanas Metabolismo hepático y generación de metabolito activo de mayor vida media Vía de excreción principal: renal

36. NEUROLÉPTICOS D. BENCISOXAZOL RISPERIDONA t½= 3 hrs Metabolito activo: t½= 12 hrs

37. NEUROLÉPTICOS RISPERIDONA EFECTOS LATERALES HEMATOLÓGICO : Leucopenia que aparece después de 7 días de tratamiento. CARDIOVASCULAR : Palpitaciones, bradi o taquicardia, hipotensión ortostática. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Somnolencia, sedación,cefaleas y nerviosismo. Fatiga, insomnio, agitación, mareos. Convulsiones. Síntomas extrapiramidales relacionados con la dosis

38. NEUROLÉPTICOS RISPERIDONA EFECTOS LATERALES ENDOCRINO/METABOLICO Aumento de los niveles de prolactina. Síndrome neuroléptico maligno con fiebre, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y elevación de los niveles de creatinina fosfoquinasa (CPK). Si este se presenta, la droga se debe suspender y administrar dantroleno 3 a 10mg x Kg y bromocriptina 7.5 a 30 mg x día.

39. NEUROLÉPTICOS RISPERIDONA INDICACIONES TERAPEUTICAS Tratamiento de los síntomas positivos (alucinaciones, agresividad) y negativos (pobreza de lenguaje, retiro social, emocional y afectivo (depresión)) de la esquizofrenia. Alteraciones de la conducta en pacientes con retardo mental.

40. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. DIBENZODIAZEPINICO ANILLO A interacción con receptores de dopamina. Los derivados que poseen sustituyentes en posición 8, exhiben además propiedades antimuscarínicas. ANILLO C: Permite la interacción con receptores colinérgicos muscarínicos

41. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. DIBENZODIAZEPINICO • Sustituyentes en posición 2 confieren potentes propiedades antidopaminérgicas • Sustituyentes dadores o atractores de electrones (CH3 , Cl, Br) en 8, producen retención de las propiedades atípicas. • Si N5 se cambia por S Clotiazepina* y metiapina*. • Si N5 se cambia por O se origina la loxapina*. * DISCONTINUADOS POR INDUCIR AGRANULOCITOSIS.

42. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. DIBENZODIAZEPINICO • La remoción del grupo metilo terminal del anillo piperazínico en posición 11 o el reemplazo del anillo piperazínico por una cadena alquílica disminuye la actividad depresora. • Si el anillo A se reemplaza por un heterociclo de 5 átomos  compuestos con propiedades semejantes a la clozapina. Si A= TIOFENO  TILOZEPINA, induce convulsiones. F-TIOFENO FLUMAZEPINA, compuesto con propiedades ansiolíticas y tóxicas en humano

43. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. DIBENZODIAZEPINICO MECANISMO DE ACCIÓN Antagonista de receptores serotoninérgicos Antagonista de receptores 1-adrenérgicos Antagonista de receptores muscarínicos Antagonista de receptores dopaminérgico Baja incidencia de efectos extrapiramidales atribuida a una acción selectiva sobre receptores dopaminérgicos mesolímbicos.

44. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. DIBENZODIAZEPINICO CLOZAPINA • ADME • Activa por vía oral, t½: 12 hrs. • Metabolismo hepático extenso: metabolitos activos Rx de desmetilación (t½: 19,2) N-oxidación del anillo piperazínico (t½:8,6hrs) • Los metabolitos se eliminan principalmente por vía renal. La respuesta a el tratamiento se produce dentro de 2 a 4 semanas de iniciado el tratamiento.

45. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. DIBENZODIAZEPINICO CLOZAPINA EFECTOS LATERALES HEMATOLOGICOS Agranulocitosis: fatal si no se detecta en forma precoz y se suspende el fármaco  Monitoreo hematológico periódico. Eosinofilia, leucocitosis y neutropenia CARDIOVASCULAR: Taquicardia e hipotensión SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Desórdenes obsesivos compulsivos. Otros: debilidad, fatiga, cefaleas y vértigo  DD > 150mg Delirio, alteraciones electroencefalográficas (descargas paroxísticas) y efectos extrapiramidales en forma rara Sedación, la cual afecta a un 50% de los pacientes que la reciben. Convulsiones: disminuye el umbral convulsivo

46. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. DIBENZODIAZEPINICO CLOZAPINA ENDOCRINO-METABOLICO Hipertermia SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO. Este se inicia después de 2 semanas de tratamiento. AUMENTO DE PESO GASTROINTESTINAL Sequedad bucal, náuseas y constipación. Sialorrea OTROS Enuresis, priapismo, disminución de la líbido e impotencia

47. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. DIFENILBUTILPIPERIDINA PIMOZIDA • MECANISMO DE ACCIÓN • Antagonista de receptores D2 dopaminergico • Escaso bloqueo de receptores -adrenérgicos  pocos efectos laterales y además eficaz para tratar los síntomas negativos de la esquizofrenia • Pocos efectos anticolinérgicos.

48. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS PIMOZIDA USOS Y DOSIS Tratamiento de la esquizofrenia, especialmente síntoma negativos (apatía, retiro social) Tratamiento se inicia con 2-4 mg x día Se aumenta dosis en 2 a 4 mg x semana hasta controlar síntomas o hasta una dosis máxima diaria de 20 mg diarios. La dosis de mantención es de 2 a 12 mg x día.

49. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. TIOFENOBENZODIAZEPINA: OLANZAPINA D. BENCISOTIOZOIL: ZIPRASIDONA

50. NEUROLÉPTICOS ATIPICOS D. QUINOLINONA: ARIPIPRAZOL D. DIBENZOTIAZEPINA