INDANA

1. INDANA • INdividual • Data • ANalysis of • Antihypertensive drug interventions

2. Objectifs • Contexte général de la prévention cardiovasculaire chez l ’hypertendu • Contexte spécifique du programme de recherche INDANA et de la base de données

3. OBJECTIFS d’INDANA • Identification des répondeurs ou des non-répondeurs au traitement antihypertenseur • Répondeur = individu chez qui le traitement a évité un événement qui serait survenu en absence de traitement • Non répondeur = individu chez qui le traitement n’a pas évité la survenue d’un événement, voire en a provoqué

4. Distribution de la PA chez l'homme

5. Distribution de la PA chez la femme

7. Relation entre pression artérielle et risque

8. Définition de l'hypertension artérielle • Grand nombre de définitions • Toutes arbitraires • La définition actuelle (>140 et ou >90) fait classer comme hypertendu plus de la moitié de la population de plus de 60 ans • S'agit-il d'une maladie?

9. Quel est l'objectif du traitement antihypertenseur ? • Baisser la pression artérielle ? • Réduire le risque d'accidents cardiovasculaires !

10. Illustration du concept de « répondeur » SITUATION SANS TRAITEMENT Individus atteints (40%) Individus indemnes (60%)

11. Illustration du concept de « répondeur » SITUATION SANS TRAITEMENT Individus atteints (40%) Individus indemnes (60%) EFFET DU TRAITEMENT

12. Illustration du concept de « répondeur » SITUATION SANS TRAITEMENT Individus atteints (40%) Individus indemnes (60%) EFFET DU TRAITEMENT Individus indemnes avec ou sans traitement Individus atteints malgré le traitement Individus indemnes grâce au traitement 20% 20% 60%

13. Le taux de répondeur (BA = RA x BR) Dans l'exemple précédent, 80% des individus prennent le traitement pour rien (non-répondeurs) Or c'est une situation très "favorable au traitement", en raison du haut risque (40%) de la forte proportion d'accidents évités (50%) Pour un hypertendu d'âge moyen sans autre facteur de risque traité 10 ans, le risque absolu est de l'ordre de 2% en 10 ans (accident vasculaire cérébral) la proportion d'accidents évités est de l'ordre de 50% le bénéfice intéresse donc 1% des individus traités 10 ans

14. Illustration du concept de « répondeur » dans l’HTA modérée Individus indemnes grâce au traitement Individus atteints malgré le traitement EFFET DU TRAITEMENT Individus indemnes avec ou sans traitement 1% 98% 1%

15. 1 Risque traité 0 1 Risque non traité Notion de modèle d'effet Droite d'absence d'effet Zone d'effet délétère Droite de modèle d'effet Zone de bénéfice

16. 1 Accidents prévenus Risque traité Accidents non prévenus 0 1 Risque non traité Notion de modèle d'effet

17. Quelle est la dimension du bénéfice?Pour 1000 patients années : Les flèches verticales indiquent le bénéfice absolu …… 1 : Survivants d'AVC ___ 2 : HTA sévère,3 :sujets âgés 1 ----- 4 : HTA modérée Les pentes des droites indiquent le risque relatif estimé pour un profil donné d'hypertendus 2 3 4

18. Principales caractéristiques des données INDANA • Hypertendus • Essais comparatifs randomisés • Stratégies thérapeutiques médicamenteuses (diurétiques ou bêtabloquants en première ligne) • comparées à un traitement placebo / pas de traitement / soins courants • Suivi moyen de 5 ans

19. Processus de collecte des données

20. Les essais

21. Les essais

22. Traitements évalués

23. Disponibilité des données

24. Travail sur les fichier • Extraction • Élimination des valeurs aberrantes (générant quelques données manquantes…) • Vérification de la cohérence avec les publications • Rectification • dates aberrantes • élimination indue d’observation • harmonisation de la classification des décès • harmonisation du codage (ECG) • Génération de variables • Pression artérielle pulsée, moyenne • Accidents cardiovasculaires

25. Identification des facteurs de risque : Modèle utilisé • Modèle de Cox (taux proportionnels) S = f [0 + 1E + 2V+ 3T + 4M + 5(M*T)] Où : • S = survie sans accident • 0 : intercept • V: vecteur des covariables liées au risque • E : essais cliniques • T: groupe d'allocation thérapeutique • M: modificateur d'effet

26. Identification des facteurs de risque : Modèle utilisé • Procédure de sélection des variables • élimination rétrograde • ajout antérograde • sélection selon la meilleure combinaison • Recherche d ’interactions entre la variable essai (origine géographique) et les autres variables mesurées initialement

27. Liste des variables initiales • Âge (années) • PA systolique et diastolique (mmHg) • Fréquence cardiaque (coups/min) • Indice de masse corporelle (kg/m²) • Taille (m), • Cholestérolémie totale (mmol/l) • Uricémie (mmol/l) • Taux de filtration glomérulaire (ml/min) TFG = (140 - âge) * weight * (1.228 / creatinine) * (0.85 + 0.15 * sex) • Sexe (hommes = 1, femmes = 0) • Tabagisme (actuel = 1, autre = 0) • Antécédent • d’infarctus du myocarde • d ’accident vasculaire cérébral • de diabète • de traitement antihypertenseur • Hypertrophie ventriculaire gauche /ECG • Origine ethnique (Afro-Américain = 1, autre = 0)

28. Critères de jugement • Accident vasculaire cérébral constitué, fatal ou non • Infarctus du myocarde, fatal ou non • Accident cardiovasculaire majeur : Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès cardiovasculaire • Décès par accident vasculaire cérébral • Décès par infarctus du myocarde • Décès cardiovasculaire • Mortalité totale

29. AVC non fatal fatal Mortalité totale Insuffisance cardiaque Autres DC CV IDM non fatal fatal Critères de jugement

30. Résultats : L'identification des facteurs de risque The INDANA Collaborators, Gueyffier F et al, Circulation 1999 ; e88-e94.

31. Interactions entre essais

32. Age et sexe Q4/Q1 = 4,86 Modèle saturé Q4/Q1 = 9,04 (tabac, PAS, AVC ou IDM, Db, taille, CT, TFG, Acide urique, ethnie, HVG, antiHTA) Pouvoir discriminant(observés par catégorie de prédits)

33. Précision d'un score de prédiction du bénéfice thérapeutique

34. Exemple de modificateurs d'effet pour les antihypertenseurs

36. Publications • Protocole (Thérapie 1995) • Effet du traitement antihypertenseur • selon le sexe (Ann Intern Med 1997) • chez les survivants d'AVC (Stroke 1997) • chez les hypertendus après 80 ans (Lancet 1999) • chez les diabétiques (Diabetes Care 2000) • dans l ’HTA systolique isolée du sujet âgés (Lancet 2000) • Analyse des facteurs pronostiques chez les hypertendus (Circulation 1999) • Variations de l’effet du traitement dans le temps (Statistics in Medicine 1999) • Risque de décès cardiovasculaire chez l ’hypertendu anglais non traité (BMJ 2001) • Pression pulsée et risque cardiovasculaire (J Hypertension 2001) • Analyse de la relation entre PA et risque (courbe en J) (Ann Intern Med 2002) • Auto-aggravation de l’hypertension artérielle (présentation affichée) • Effet du traitement antihypertenseur sur la fonction rénale (présentation affichée) • Part de la réduction thérapeutique du risque expliquée par la baisse de PA (oral) • Modificateurs de l’effet du traitement (présentations orales)

37. Stroke rate for 1000 patients years 40 Ann.Intern. Med 15th May1997 ............. Men 30 _ _ _ _ Women STOP _____ No effect 20 Risk under treatment Coope MRC2 STOP Coope SHEP 10 SHEP MRC2 HDFP Risk without treatment MRC1 0 30 40 0 10 20

38. Coronary event rates for 1000 patients years 40 Coope ............. Men _ _ _ _ 30 Women _____ STOP No effect 20 Risk under treatment Ann.Intern. Med 15th May1997 SHEP Coope MRC2 HDFP MRC1 10 STOP MRC2 SHEP HDFP Risk without treatment MRC1 0 30 40 0 10 20

41. Sites • Présentation générale • http://www.indana.net • Calcul du score de risque anglais • http://www.riskscore.org.uk/