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천연물신약의 연구개발 동향

천연물신약의 연구개발 동향. SK 케미칼 생명과학연구소 조 용 백. 의약환경의 변화. 건강 관리에 관심 고조 및 생활습관의 변화 - 삶 의 질 향상을 위한 소비자의 노력 증가 - 의약품의 안전성 등에 대한 관심 고조 삶의 질 향상과 수명연장으로 인한 심장 , 암 , 당뇨 , 정신질환 등 만성 또는 난치성 질환 증가 만성질환에 대한 예방적 개념 도입 치료형에서 예방형으로의 변화에 따른 전통의약의 역할 증대

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천연물신약의 연구개발 동향

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  1. 천연물신약의 연구개발 동향 SK케미칼 생명과학연구소 조 용 백

  2. 의약환경의 변화 • 건강 관리에 관심 고조 및 생활습관의 변화 - 삶의 질 향상을 위한 소비자의 노력 증가 -의약품의 안전성 등에 대한 관심 고조 • 삶의 질 향상과 수명연장으로 인한 심장, 암, 당뇨, 정신질환 등 만성 또는 난치성 질환 증가 • 만성질환에 대한 예방적 개념 도입 • 치료형에서 예방형으로의 변화에 따른 전통의약의 역할 증대 - 전세계적으로 헬스케어의 형태로 선호되어 보완 또는 대체요법으로 불리는 생약 (Traditional Medicine / Complementary & Alternative Medicine)의 사용이 급속도로 증가

  3. 천연약물의 세계 시장 현황 천연약물의 세계시장 규모 - 연간 판매액 150억 US$에 달하며 최근 매년 평균 10% 이상의 성장률을 보임

  4. 천연약물의 세계 시장 현황

  5. 천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치 높은 투자 효율성 및 고부가가치 산업 신약 1개 개발시 세계적으로 연간 1조원~2조원의 매출과 매출의 20~50%의 순이익 창출 가능 < 사 례 > • Bristol-Myers Squib 社 : Taxus 속 식물(주목)로부터 개발된 항암제 “Taxol”로 연간 12억불(약1조4천억원) 이상 매출액 실현 • 브라질산 뱀독 성분인 Teprotide을 기초로 하여 개발된 고혈압 치료제인 “ACE억제제 (Captopril)”는 연간 20억불 (약 2조 4천억원) 이상 매출액을 실현 • 일본의 Sankyo제약 : 미생물로부터 혈중 콜레스테롤 저하제 “Compactin(mevastatin)”을 개발하여 연간 1,000억엔 (약 1조원) 이상 수출 • 독일에서는 은행잎으로부터 혈액순환장애 치료제를 개발하여 연간 20억불 (약 2조 4천억원) 이상 매출액을 실현

  6. 천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치 천연물 부가가치 상승도 사례 천연생물자원 1 인삼, 은행잎, 주목 천연생물자원 추출물 10 3만원 / 300g 인삼 3만원 / 30g 인삼 엑스 생리활성 분획 수십~수백배 5$ / kg 은행잎 700$ / kg 엑스 분획 천연물신약 수십만~수백만배 40 $ / kg 주목 8,000$ / g Taxol 천연생물 자원의 부가가치 상승도

  7. 천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치 경제적인 연구력 및 개발비 연구개발 비중 (%) 연구개발비 소요시간 (월) 단 계 합성의약품 생약/한약제제 900억원 20~30억원 480억원 면제~2억원 540억원 5~10억원 360억원 30~50억원 60억원 3억원 2,340억원 58~95억원 합성의약품 생약/한약제제 38% 30% 21% 10% 23% 20% 15% 35% 3% 5% 100% 100% 합성의약품 생약/한약제제 33.5 36~60 15.5 면제~12 24.3 14 30.3 24 30.3 18 11년 6개월 7년 7개월 ~ 10년 1개월 제1상 제2상 제3상 NDA 승인 계 신물질창출 /전임상시험 임상 시험

  8. 천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치 신약개발의 기초자원으로서의 생물다양성의 경제적 가치 높음 • 다양한 생물종은 신약 개발의 보고 • 신의약품 개발의 기초자원으로 천연물은 중요한 비중을 차지 - 오늘날 사용하고 있는 약물의 50% 정도는 천연물에서 유래 • 선진국에서는 이미 전세계에 분포하는 자원 식물에 대한 경제적 효용가치를 평가, 보다 다양한 식물종의 확보에 주력하고 있으며, 이들로부터 신기능성 의약품 소재를 분리 생산하는 체계적인 개발 정책을 펼치고 있음

  9. 천연물신약 연구개발의 경제성과 성장 가치 신약개발 성공에 대한 높은 가능성 • 전통의약 지식분야에서 외국에 비해 상대적 우위 확보  초기 연구개발 비용 감소 및 국제경쟁력 확보 가능 • 화학합성 신약개발에 비해 명확한 약효가 입증되어 있고 상대적으로 독성이 적으므로 신약개발 성공 가능성 높음 - 일반적으로 신약개발의 실패 요인 중 13~25%가 독성 및 안전성 문제로 기인함 • 국내 연구 여건 및 국내 천연물신약 연구에 필요한 잠재력 성숙

  10. 시 대 별 천연물 유래물질 유기합성물질 1940년대초 >90% <10% 1985년 (미국) 약 25% 약 75% 1980년대 중반 약 60% (50-70%) 약 40% -1990년대 중반 천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향 시대별 세계 의약품 개발동향의 변화

  11. 천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향 < 미 국 > • 1958년부터 NCI 주도하에 1,550속, 3,390종의 식물의 114,000개 추출물로 항암제 개발을 위한 검색실시. 이 프로그램은 최근 다시 시작되어 열대 지역 식물 7,000여종의 23,000 여개 추출물에 대해 AIDS 바이러스에 대한 검색 실시 중. - Vincristine, vinblastine, leurosine, leurosidine 등 다수의 항암제를 개발 - AIDS 바이러스에 대한 3종의 치료 가능성 화합물을 찾아냄 - 주목으로부터 개발한 항암제 ‘Taxol’은 연간 약12억 달러(약1조4천억원) 이상 매출 • 1980년대 초 브라질산 뱀독의 성분인 teprotide을 lead 화합물로 하여ACE억제제 개발  품목당 연간 약20억 달러(약2조4천억원) 이상 매출 • Lilly, Corey, Merck 社 등에서 천연물을 이용한 신약개발 프로젝트 진행 중. • Topotecan, N',N'-bis(ethyl)norspermine, Ellipticine 유도체 등이 임상시험 대상물질로 개발됨. -by NCDDG (National Cooperative Natural Products Drug Discovery Groups)

  12. 천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향 < 독 일 > • 70년대 이전부터 전통사용경험을 인정하는 허가제도 인정, 천연물 분야에 집중적인 투자와 연구 시작함. • 버드나무로부터 해열진통제인 salicin을 발견하여 이를 선도화합물로 아스피린 개발 • Silybum marianum으로부터 간장질환 치료제로 Silymarin 개발 • 은행잎의 ginkgo-flavonoid 성분을 혈액순환장애 치료제로 개발 독일내 년간 매출액이 20억1100만불 이상 • 최근 독일정부 주도하에 정부와 민간회사가 공동 지원하는 “Natural Product Pool”을 시작 - 천연물성분과 유도체들을 수집, 확보하여 대단위 생리활성 검색을 통하여 신의약품, 신농약 등 개발사업 착수

  13. 천연물신약 연구개발 동향 -세계 동향 < 중 국 > • 수많은 고전적 문헌(본초강목, 상한론, 신농본초경 등) 및 다양한 민간요법 보유 • 상해약물연구소, 북경중약연구소 등 많은 연구소와 기술이 축적된 인적자원 확보 - 최근 개똥쑥(Artemisia annua)으로부터 말라리아 치료제인 artemisinin (Quinine 내성에 유효약물) 개발 • - 천층탑으로부터 알츠하이머병 치료 활성물질 개발 • - 오미자의 schizandrin, 돌나물의 sarmentosin을 분리, 간장질환 치료제로 개발중 • - 현재 약 250개 이상의 신물질을 분리 < 일 본 > • 1990년 의약품산업 진흥기금 설치, 1991년 Human Science 진흥재단 발족, 1992년 Pharma Dream 계획개시 등 천연물 분야에 적극적으로 연구개발에 투자하고 있음 • 현재 미생물, 해양생물 및 열대식물로부터 활성물질 분리 등에 적극적인 투자 중

  14. 개발회사 화합물 기원(학명) 적응증 개발단계 Abbott Lab ABT-594 Eucadorian frog 진통제 전임상 Conocurvone alogue(AM1401) Western australian smokebush AMRAD 항 HIV 전임상 Rare Australian soft coral 유방암, 난소암 전임상 Eleutherobin Bristol-Myers Squibb Paclitaxel(Taxol) Taxus brevifolia 불응성유방암, 난소암 시판 Eli-Lilly&Co Cryptophycins Blue-green algae 항암 전임상 Calbiomarine Tech. Product aquaculture 전이성 악성melanoma Bugula neritina 임상 Intrabiotics IB-367 Protegrin 구강점막염 임상 Marine habor branch Discodermolide Sponge 항암 전임상 Mollusc (Dolabella auricularia) NCI Dolostatin 10 항암 임상 NCI / Eisai US Halichondrin B 항종양, 난소암 전임상 Marine sponge Saw palmetto berries Pharmaprint Standardized ext 전립선 과형성증 임상 Phytera Cyclomarin Caribbean sea whip 항염증 전임상 세계 바이오 벤쳐 및 제약회사의 천연물 신약 개발 현황 (I)

  15. 개발회사 화합물 기원(학명) 적응증 개발단계 9-Amino- camptothecin 항암 임상 Camptotheca acuminata Pharmacia & upjohn Irinotecan 항종양 시판 European yew needles Rhone- Poulene rorer 항종양 시판 Docetaxol AIDS, Herpes 임상 Provir, Vired Ethnobotanical leads Shaman Pharmaceuticals Nikkomycin Z Systemic mycosis 임상 Smithkline Beecham Camptotheca acuminata Topotecan 항종양 시판 Univ.Califonia-Santa Cruz 화합물합성 진행중 Diazonomide A 직장암 Diazona chinensis XR5000 XR9051 Xenova 항암 임상 Bacteria Dogfish 고형암 임상 Aminosterol Magainin Pharmaceuticals Cytolex(MSI-78) African clawed frog 당뇨성 궤양감염 임상 Hypercurium perfora 항암 임상 Hyperin VimRx Pharmaceuticals Pseudopterosin Pseudopterogorgia sp 항종양, 난소암 전임상 세계 바이오 벤쳐 및 제약회사의 천연물 신약 개발 현황 (II)

  16. 국내 천연물 연구 개발 현황 • 전통의약에 대한 정보 및 Infra 풍부 - 전통의약의 역사가 오래되었고, 우수 연구자들 및 기술, GMP 제약 생산시설 등을 갖추고 있으나 천연물 신약 개발에서는 아직 미흡한 상태임. • 최근 전통약물로부터 신약을 개발하고자 하는 인식 확산으로 천연물에 대한 관심이 집중되고 있음 • 정부 및 민간의 연구개발 투자규모 미약 • -2001년 천연물신약연구개발 분야 연구개발비는 30억원으로 정부 전체 연구개발비 중 0.07%에 불과 • -주요 제약사의 연구개발비 투자는 매출액대비 약 5%수준 (선진국은 15~20%)이나 절대적인 투자규모 작음 • 천연물신약 관련 허가제도 개선 (2002년) -신속허가 및 시판후 임상제도 도입 - 임상기준특화 일반약리, 흡수·분포·대사·배설 등에 관한 자료 면제 등 - 동의보감등 12개 기성한약서를 의약품집으로 인정

  17. 제약회사/연구소 상품/개발명 대상 질환 주요 성분 개발 단계 광동제약 편자환 간염 사향, 우황, 전칠 등 시판 유한양행 유한골접산 골절 당귀, 속단, 천궁 등 시판 동아제약 스티렌캅셀 급만성위염 애엽 추출물 시판 관절염 위령선, 괄루근, 하고초 등 시판 조인스정 SK제약 CJ SS크림 조루증 섬수, 인삼, 당귀 등 시판 구주제약 아피톡신주 관절염 봉독성분 신약 승인 삼천당제약 간염 임상시험 SCD-UKG (을간강캅셀) 백화사설초, 강황, 호장근, 산두근등 삼천당제약 당뇨병 임상시험 동충하초, 마황, 서홍화, 황기 등 SCD-DKY (동용강당령) 한국신약 아스망정 기관지질환 신이추출물 임상시험 SBP SB31주사제 항암제 백두옹추출물 임상시험 싸이제닉 알치마 176 치매 당귀추출물 임상시험 한국의과학연구소 천보 204 발기부전 전임상시험 구기자, 토사자, 오미자, 복분자, 산수유, 홍삼 등 국내 제약업계의 천연물제제 생산 및 연구개발 현황 (2003년)

  18. 국내 특허출원 현황 (2001년도, 통계청) 천연물 의약분야 특허출원의 내국 및 외국 출원비율 국내 제약기업 및 정부출연 연구소의 주요 특허출원 현황

  19. 천연물 의약분야의 년도별 특허출원 동향

  20. GINNEXIN • 독일 슈바베(Schwabe)사가 세계 최초로 개발한 혈액순환 개선제인 은행잎 엑스 제제 (EGb761) • 초기단계 - 국내에서 은행잎 원료 수출 • 새로운 제법 특허 획득 - 국산 은행잎으로부터 유효성분 함량이 엄격하게 품질관리될 수 있는 양질의 은행잎 엑스 제제 생산 가능해짐 • 약효 성분 연구를 통한 신약 개발 시도

  21. JOINS- New herbal materials for anti-arthritis Code No. SKI 306X Brand name SK pharma (Korea) : Joins Chalmers Dale (Australia) : Cararthron

  22. Development of Joins JOINS Searching by philosophy of Oriental Medicine 600 -> 53 pharmacological active herbs Screening through modern science & technology Selection 3 herbs & optimization Joins New approach for Arthritis

  23. History JOINS date Event • Oriental Medicinal Philosophy, Screening 1993. 1. ~ 1994. 12. 1995. 1. ~ 1997. 8. • Pre-clinical Study 1997. 12. • IND filing 1998. 1. ~ 1999. 11 • Phase II Clinical Study • Phase III Clinical Study 1999. 12. ~ 2001. 3 • NDA 2001. 7. Korea 2002. 2. • Launch • Soft launch • New South Wales Guild Pharmacy Fair Australia 2002. 6. 2002. 9 • Major Launch • Natural Healthcare Expo 2002

  24. Composition of Joins JOINS Trichosanthes kirilowii Prunella vulgaris Joins Clematis mansshurica Blood circulation & anti - oxidation Anti - inflammation & Analgesic effect Cartilage protection Immune - modulation

  25. C. mandshurica – T. kirilowii – P. vulgaris (1:2:1) First Extraction Cooling Filtration Second Extraction Cooling & Filtration First Filtrate Second Filtrate Partition with n-BuOH Water Layer n-BuOH Layer Freeze Dry Active Material of Joins Extraction scheme of active materials JOINS

  26. Preclinical study of Joins - Pharmacology JOINS Multi-functions Anti-inflammation Relieve Pain & Inhibit chronic inflammation process Immune -modulation Inhibit inflammation by immune response (eg. RA) Prevent ischemic stress of joint Blood circulation Cartilage protection Prevent cartilage degradation

  27. JOINS Pharmacology 1. Effect on Inflammation & Analgesic Process 5-Lipoxygenase activity Cyclooxygenases expression Joins Analgesic Anti-inflammation iNO synthase activity Human TNF- expression Joins has potent efficacy through multi - mechanisms

  28. JOINS Pharmacology 2.Effect on Immuno-modulation Suppression of Lymphocyte Proliferation by Inflammation mediator - B-Lymphocyte - T-Lymphocyte No effect on normal lymphocyte Joins is Effective on Inflammation through Immunological Response

  29. JOINS Pharmacology 3. Effect on Blood Circulation Promotion of Fibrinolytic Activity Free-Radical Scavenging Inhibition of Platelet Aggregation Joins activates blood circulation

  30. JOINS Pharmacology 4. Cartilage Protective effects Inflammation, Immune Response • Various enzymes expression • (MMPs, aggrecanases ...) • Cytokine increase (IL-1) • Oxygen radical generation Joins Joins Articular Cartilage Erosion Exacerbation of Pain, Function Loss Joins prevents articular cartilage degradation

  31. Preclinical study of Joins - Toxicology JOINS Acute toxicity :LD50 > 5g/Kg Subacute toxicology (4 weeks) - Dose : 0.0 ~ 3.0 g/kg/day - Dead animal : not observed in male / female - All are in the normal range - Histopathology : No significant difference Chronic toxicology (6 Months) - Under Going

  32. Placebo 200 mg 400 mg 600 mg Treatment groups Efficacy 30.4% 95.8% 87.0% 95.7% Investigators’ opinion Patients’ opinion 43.5% 95.8% 82.6% 87.0% JOINS Clinical studies Clinical studies - Phase II Objective To evaluate the effect of Joins, a new herbal anti-arthritic agent, in patients with osteoarthritis of the knee: a double-blind placebo controlled study (4wks) Results Treatment groups Placebo 200mg 400mg 600mg Primary end point, 100mm Visual Analogue Scale Mean difference -7.5±15.5 -23.6±16.3 -22.0±14.0 -29.8±17.4 Secondary end point

  33. JOINS Clinical studies Clinical studies - Phase II Drug-related adverse events 30 26.1% 20 21.7% 20.8% 10 13% 0 Placebo 200mg 400mg 600mg The most suitable dosage of Joins is 200 mg t.i.d

  34. Treatment group Joins (N=118) diclofenac (N=119) VAS -15.02  17.69 -16.02  15.36 Comparison between Treatment Joins vs. diclofenac Difference 95% C.I. p-value -0.99 [-4.53, 2.55] 0.64 JOINS Clinical studies Clinical studies - Phase III Objective A four-week, randomized, double-blind trial of the efficacy and safety of Joins, a novel herbal anti-arthritic agent versus diclofenac (Vortagen. S.R) in osteoarthritis of the knee(N=249) 5 Hospitals & 6 Researchers for the clinical study Results Results of the efficacy assessments - 100mm Visual Analogue Scale

  35. Investigators’ opinion Patients’ opinion Treatment group Joins (N=118) Diclofenac (N=119) Joins (N=118) Diclofenac (N=119) Very good 42 41 9 8 Good 17 20 29 43 Fair 28 29 49 40 Unchanged 24 21 23 24 Deterioration 7 8 8 3 p=0.017 JOINS Clinical studies Clinical studies - Phase III Results of the efficacy assessments - Opinion of therapeutic efficacy Drug-related adverse events - Comparison between Joins- & diclofenac-treated group : Low incidence of G.I troubles and others Joins (N=125) : 24case (19.2%) diclofenac (N=124) : 46case (37.1%)

  36. Clinical studies JOINS • In phase II clinical study • Optimal dose is 200mg t.i.d. • In phase III clinical study • The equi-potent to NSAID drug (diclofenac) • Low incidence of G.I troubles and others • Good tolerability for long term administration

  37. Patent Status JOINS Title Process of extracting and purifying biological effective ingredient from combined medical plants and their extract composition Basic Korean Patent : Registered No. 180,567(2/12/98) Country Code Application No. Japan Canada USA Europe* JP CA US EP 250611/96(20/09/96) 2,185,983(19/09/96) 08/716,058(19/09/96) 96115039.8(19/09/96) Registered has been received Registered been paid. * Including Italy, Germany, France Title Herbal drug composition for cartilage protection Basic Korean Application : 2001-27231(11/05/2001) PCT Application : PCT/KR02-00010 (04/01/2002) Now, applied to other countries (include AU) for a patent based on above PCT Application.

  38. LJI- anti-inflammatory & analgesic injection Target herbal medicine - L. japonica • Traditional use : diuretics, latent-heat-clearing agent, antipyretics, antidote, anti-inflammatory agent • Folk use : for the treatments of upper respiratory tract infections, tonsillitis, diabetes mellitus and rheumatoid arthritis

  39. Progress of the development LJI • Select 50 species of herbs from old books to screen for their anti-inflammatory and analgesic activities • Co-work with Kangwon Natl. Univ., Andong Natl. Univ., Seoul Natl. Univ. and Yeungnam Univ.  The development start of anti-inflammatory and analgesic drug for p.o. administration (’93. 3) • Giving up the development because of the very high manufacturing cost (’95. 5) • The change of the development strategies : p.o. => i.v. or i.m. formulation (’97. 11) • This project was selected as the one of the MOHW projects, supporting business for the new drug development (’01. 6). • The selection of active fraction and the development of purification process (’02. 3) • Under pre-clinical study/preliminary arrangement for IND filing (’02. 12)

  40. Extraction & Purification LJI Process The stems of L. Japonica Extraction with DW Fractionation with DW- saturated n-BuOH Product (yield 0.28%) 2nd purification Evaporation of n-BuOH fraction in vacuo The purified material of liquid phase Drying 1st purification Powder Water soluble part

  41. LJI Extraction & Purification Extraction & Purification HPLC chromatogram of final material SKSW (ca 30%) SKLO (ca 20%) 254 nm

  42. ** 80 ** ** ** ** ** 60 ** ** ** ** ** ** ** Inhibition rate (%) 40 ** Inhibition rate (%) ** ** * 20 0 Melilotus Ext. SKLJI Diclofenac Melilotus Ext. SKLJI Diclofenac (㎎/㎏) 1 10 100 0.45 4.5 45 0.01 0.1 1 (㎎/㎏) 1 10 100 0.45 4.5 45 0.01 0.1 1 Arachidonic acid - induced ear edema (iv) Croton oil - induced ear edema (iv) Pharmacology LJI Anti-inflammatory effects - Croton oil - induced ear edema (iv, im, po) - Arachidonic acid - induced ear edema (iv, im, po)

  43. * * * * Change threshold (%) Control Diclofenac SKLJI (㎎/㎏) 5 10 0.3 10 ** ** ** ** * * Pressure (X 20g) Melilotus Ext. Diclofenac SKLJI (㎎/㎏) 10 100 4.5 45 0.1 1 Melilotus Ext. Control Acet. Diclofenac SKLJI (㎎/㎏) 100 (p.o.) 5 30 1 3 10 LJI Pharmacology Pharmacology Analgesic effects Post operative pain test (iv) Acetic acid - induced writhing (iv, im) Post operative pain test (i.v.) Randall and Sellito’s test (iv) Acetic acid - induced writhing (iv) Randall and Sellito’s test (iv)

  44. LJI Pharmacology Pharmacology Other effect Passive cutaneous anaphylaxis (PCA) test (i.v.) * * * Control Prednisolone (p.o.) SKLJI 2 10 25 (㎎/㎏) 100

  45. LJI Pharmacology Pharmacology Mechanism Studies • Inhibitory effects on 5-lipoxygenase activity in A23187-stimulated human whole blood • Inhibition of human TNF- release from LPS-stimulated human whole blood • Anti-oxidative effect on rat washed platelets (WP) • Inhibitory effect on COX-2 expression at COX-2 stable RAW264.7 cell line • Inhibitory effect on iNOs expression in RAW264.7 cell line

  46. Safety Studies LJI • 일반행동에 미치는 영향 (Irwin test) • 중추신경계에 미치는 영향 • Mouse에서 acetic acid로 유발한 진통실험 • Mouse에서 thiopental로 유발한 수면실험 • Rat에서 운동협조성에 미치는 영향 • Mouse에서 체온에 미치는 영향 • Mouse에서 pentylenetetrazole로 유발한 항경련실험 • Mouse에서 자발운동에 미치는 영향 • 자율신경계와 적출장기에 미치는 영향 회장,기관지, 자궁, 수정관, 대동맥, 우심방 • 호흡기계에 미치는 영향 • 심혈관계에 미치는 영향 • 소화기계에 미치는 영향 • Mouse에서 charcoal 수송능에 미치는 영향 • Rat에서 위액분비에 미치는 영향 • 신기능에 미치는 영향 • 혈액응고 및 용혈작용에 미치는 영향

  47. Toxicological studies LJI 독성 항목 실험 동물종 용량 (mg/kg, i.v.) • 단회투여 독성연구 Rat dog 889, 1333, 2000 63, 250, 1000 • 반복투여 독성 연구 (4주) • 면역독성 연구(Antigenicity test) • 항원성시험 (아나필락시스 쇼크) • 수동피부 아나필락시스 시험 • 유전독성 연구 • 복귀돌연변이 시험 (Ames test) • 염색체이상 시험 • 소핵시험 • 국소독성 연구 • 정맥투여 자극 실험 • 근육투여 자극 실험 • 생식 및 발생독성 연구 • 수태능 및 초기배 발생시험 • 출생 전후 발생 및 모체기능시험 • 배태자 발생시험 Rat Dog Guinea pig Guinea pig in vitro in vitro mouse Rabbit Rabbit Rat Rat Rat, Rabbit 50, 200, 800 25, 100, 400 0.83, 8.3± FCA 0.83, 8.3± FCA 0.062 ~ 5 mg/ml 0.137 ~ 5 mg/ml 400, 800, 1600 25 mg/ml 25 mg/ml 50, 200, 800 50, 200, 800 25, 100, 400

  48. Formulation studies LJI • 기준 및 시험방법 확립 - 성상, 확인시험, pH, 중금속시험, 건조감량시험, 중량편차시험, 엔도톡신시험, 불용성이물시험, 무균시험, 함량시험 • 원료 안정성 시험 (3개월) - 장기보존시험 (25℃, 60%RH), 가속시험 (40℃, 75%RH) • 제제의 안정성 시험 (3개월) - 장기보존시험 (25℃, 60%RH), 가속시험 (40℃, 75%RH) • 기준 및 시험방법 확립 - 원료 및 제제의 확인시험법, 건조감량, 강열잔분, pH, 용해도, 함량시험법, 잔류농약분석, 잔류용매 측정법 등 확립 - TLC 및 HPLC 분석조건 확립

  49. Further studies LJI • Search more “Active Ingredients” • Do More “Mechanism studies” • Search “Target diseases” • Do “Clinical studies”

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