Įgimtos naujagimių patologijos. Fenilketonurija ir hipotirozė

1. Įgimtos naujagimių patologijos. Fenilketonurija ir hipotirozė Vytenė Šliumpaitė Akvilė Statnickaitė

2. Daugelis paveldimų medžiagų apykaitos ligų (PMAL) ir kai kurių kitų paveldimų ar įgimtų ligų yra sunkios ir negydomos arba pradėtos gydyti per vėlai lemia sunkią negalią. PMAL nustačius iki klinikinio reiškimosi pirmaisiais gyvenimo mėnesiais, daugeliu atvejų pacientui galima suteikti kvalifikuotą pagalbą. Veiksmingas būdas tokioms ligoms diagnozuoti iki klinikinio jų reiškimosi yra visuotinis naujagimių tikrinimas tų ligų žymenims nustatyti. Fenilketonurija ir įgimta hipotirozė yra sunkios ligos, kurios negydomos arba pradėtos gydyti per vėlai lemia sergančiųjų sunkų protinį atsilikimą ir fizinės raidos sutrikimus. Šias ligas pradėjus gydyti pirmuosius tris gyvenimo mėnesius, sergančiųjų tolesnė fizinė ir psichinė raida esti normali.

3. Lietuvoje organizuotas visuotinis Lietuvos naujagimių tikrinimas fenilketonurijai ir įgimtai hipotirozei nustatyti (fenilketonurijai- nuo 1975 metų, įgimtai hipotirozei- nuo 1993 metų), kurio metu visų naujagimių kraujas patikrinamas dėl šių ligų biocheminių žymenų . Visuotinio naujagimių tvirtinimo Lietuvoje tvarką reglamentuoja Sveikatos apsaugos ministro 2004-12-06 įsakymas Nr. V-865. Jei nustatomi biocheminiai minėtų ligų žymenys, naujagimis nedelsiant tiriamas diagnozei patikslinti, ir, jei diagnozė patvirtinama, skiriamas atitinkamas gydymas. Vykdant visuotinio naujagimių tikrinimo fenilketonurijai ir įgimtai hipotirozei nustatyti programą, patikrinama daugiau kaip 99% Lietuvos gyventojų (2006 metais – 99,8%). Lietuvoje kasmet nustatoma 10–16 naujų šių ligų atvejų. Taigi tiek naujagimių išvengia gresiančio sunkaus psichinio ir fizinio neįgalumo. - VU Santariškių klinikos, medicininės genetikos centro duomenys

4. Fenilketonurija

5. Fenilketonurija (FKU) - autosominiu recesyviniu būdu paveldimas aminorūgščių apykaitossutrikimas, pasireiškiantis sutrikusiu fenilalanino metabolizmu (hiperfenilalaninemija) ir sukeliantis nervų sistemos raidos sutrikimus.

6. FUK etiologija • FUK sukelia fenilalanino hidroksilazės geno (FAH) mutacija. Vieta: 12 chromosomoje - 12q22 – q24,1 (ilgasis petys) • Žinoma daugiau nei 300 šio geno mutacijų, kuriai būdingas individualus FAH sistemos aktyvumas ir hiperfenilalaninemijos tipas.

7. Paveldimumas • 25% 25% 50% 25% 25% 25% 25% Sergamumo dažnis – 1 iš 100 000 naujagimių.[1] 2- Prof., habil. Dr. A. Raugalė ir kt. Vaiku ligos I T. , 2000

8. FUK patogenezė Diagnostikai Didėja fenilalanino bei fenilacetato, fenillaktato (veikiant transaminazei) koncentracija kraujyje ir šlapime („pelių šlapimo kvapas“) (2) Slopina kitų AR gabenimą per plazminę membraną –> nervinis audinys negauna reikiamų AR -> sutrinka mielinizacija Trūksta fenilalanino hidroksilazės (1) epinefrinas, norepinefrinas Nepakankamas tirozino kiekis sąlygoja augimo sutrikimų vystymąsi. (3) Melaninas Trūksta pigmento - šviesi oda ir plaukai. (4) Nepakankamumas išsekina nervinį audinį, nes trūksta aerobiniu būdu gaminamos energijos – sutrinka jo raida.

9. Nesuskaidytas fenilalaninas kaupiasi smegenyse ir tampa toksiškas:

10. FUK formos:(normali Phe koncentracija kraujyje – 35(1)-120 (10)mikromol/L; kinta priklausomai nuo amžiaus) [1] • Klasikinė > 1200 mikromol/L • Lengva iki 900 mikromol/L (iki 600 mikromol/L) [1] • Vidutinė 900 - 1200 mikromol/L 1 – Howard M. Saal, MD, Chairperson; Stephen R. Braddock, MD ir kt. American Academy of Pediatrics Maternal Phenylketonuria

11. FUK klinikiniai simptomai (1) • Pirmieji mėnesiai – vaikų raida normali (g. b. dirglumas/vangumas, egzema – 20-40% [2]) • 5-6 mėn. – padidėjusi Phe koncentracija šlapime (> 300-1000 mg/dl) [1] - „pelių kvapo šlapimas“, traukuliai, sutrinka psichomotorinis brendimas. Negydant – mikrocefalija (68%)[2] , nekalbumas, vėliau - mokymosi sunkumai, žemas intelektas, (IQ>30), elgesio problemos. (N=90-109) 1 – Howard M. Saal, MD, Chairperson; Stephen R. Braddock, MD ir kt. American Academy of Pediatrics Maternal Phenylketonuria, 2008 2- Prof., habil. Dr. A. Raugalė ir kt. Vaiku ligos I T. , 2000

12. Fenilalanino koncentracijos ir intelekto koeficiento ryšys:

13. FUK klinikiniai simptomai (2) • Net ir vaikai, kuriems buvo taikyta baltyminė dieta, turėjo sprendimų, dėmesio, žodinės atminties, kalbos sklandumo sutrikimų, kurie yra paaiškinami precentrinės žievės disfunkcija, sukelta pakitusios katecholaminų koncentracijos [3] (skaidrė3). Dažna lydinti įgimta patologija – įvairios širdies ydos. 3 – Hujibregts SC, de Sonneville LM, van Spronsen FJ ir kt. The neuropsychological profile of early and continously treated phenylketonuria, 2002

14. Nėščioji, serganti FUK • Motinoms, kurios nekontroliavo Phe koncentracijos kraujo plazmoje, gimė vaikai, kuriems buvo nustatyta: • Intrauterinio augimo atsilikimas (40%) • Mikrocefalija (73%) • Įgimtos širdies ydos (12%) • Atsiliekantis bendrojo tipo vystymasis (92%) [4] Nėščiosios, kurių [Phe] kr. > 750 mikromol/L naujagimio IQ = 56 Nėščiosios, kurių [Phe] kr. < 360 mikromol/L naujagimio IQ = 105 4. – Lenke RR, Levy HL. Maternal fenilketonuria ann hyperfenilalaninemia, 1980

15. FUK diagnostika • Užpakalinės dalies giliojoje baltojoje medžiagoje matomas aukšto intensyvumo signalas (rodyklės) (MRT) (šoniniai skilveliai).

16. Guthrie testas (privalomas visiems)Mikrobiologinis mėginys. Naudojamas aptikti padidėjusią AR Phe koncentraciją kraujyje, naudojant jo gebėjimą palengvinti auksotrofinių bakterijų kultūros augimą su inhibitoriumi B–2-tienilalaninu. Metodas: • 48 val. po maitinimo pienu paimamas naujagimio kraujo mėginys ant chromatografinio popieriaus. • Siunčiama į specializuotą laboratoriją (Žmogaus genetikos centras)

17. Popierius dedamas į agaro gelio lėkštelę, kurioje yra Bacilus subtilis ir inhibitorius. • Normaliomis sąlygomis B–2-tienilalaninas slopina bakterijų augimą, tačiau padidėjusi Phe koncentracija kraujyje skatina jų augimą. • Rezultatas matomas plika akimi. • Guthrie testas jautrus 180 – 240 mikromol/L Phe koncentracijai serume.

18. Testo rezultatus klaidina: • Per anksti paimtas kraujo mėginys. • Pažeistas filtrinis lapelis, parenteralinis maitinimas, neišnešiotumas – klaidingas teigiamas rezultatas. • A/b vartojimas – klaidingas neigiamas rezultatas

20. Dietinis gydymas (nuo 21os gimimo dienos) • Riboti maisto produktus, kuriuose daug Phe. (1g baltymo – 20-60 mg Phe) • Palaikoma normali Phe koncentracija serume pagal amžių: • Ikimokyklinis amžius - <360 mikromol/l • Mokyklinis - <480 mikromol/L • Vyresniame amžiuje - <700 mikromol/L • Nėščiosioms – 120 – 360 mikromol/L (pvz.) Ankščiau – tik kelis metus po gimimo, kol smegenų mielinizacijos procesas baigiasi, tačiau atliktos studijos įrodė, jog dieta vaikams ir suaugusiems padeda išsaugoti intelektą.

21. Mitybos principai, sergant FUK

22. Įgimta hipotirozė

23. Įgimta hipotirozė hypothyreosis congenita Įgimtas skyliaukės veiklos nepakankamumas. Mergaitės serga du kartus dažniau nei berniukai. (90 % atvejų ji būna sporadinė, 10% – paveldima) Europoje vidutiniškai serga 1 iš 3800 naujagimių Lietuvoje – 1 iš 4400 gyvų gimusių naujagimių

24. Klasifikacija Hipotirozė Pirminė Dėl skydliaukės raidos sutrikimų, dishormonogenezės Antrinė Dėl pakitimų hipofizėje, sumažėja TTH gamyba Tretinė Dėl pakitimų pogumburyje, kai stinga tiroliberino Įgimta Įgyta

26. Etiologija • Dažniausia priežastis - skydliaukės raidos sutrikimai (hipoplazija – 5%, aplazija – 35-40%, ektopijos – rudimentinis skydliaukės audinys randamas bet kuriame atstumo tarp liežuvio šaknies ir normalios skydliaukės vietos fragmente – 35-40%) embriogenezės metu. • Fermentų, dalyvaujančių hormonų gamyboje, įgimtų pakitimų • 10% atvejų gali lemti ↓T4 ir T3 sintezės sekrecijos ar periferinio metabolizmo genetinis defektas  ligoniukai turi padidėjusį HLA-Bw44, HLA-Aw24, HLA-B18 alelių dažnis. • Pokyčių pogumburyje ir hipofizėje (antrinė ir tretinė hipotirozė dėl TTH arba tirotropiną atpalaiduojančio hormono stokos sudaro ~5% visų susirgimų) • Audinių atsparumas skydliaukės hormonams.

27. Patogenezė • Normaliai skydliaukės raidai didelės svarbos turi skydliaukės transkripcijos veiksnys (STF-1) – šį veiksnį kuria ir sutrikdo koduojančio geno mutacijos. • STF-1 taip pat reikšmingas ir specifiniams genams, atsakingiems už skydliaukės peroksidazės, tiroglobulino ir tireotropinio hormono receptoriaus (TTHR) gamybą bei jos reguliavimą. • TTHR genas yra 14 chromonsomoje , paveldimi skydliaukės hormonų sintezės sutrikimai dažniausiai yra susiję su skyliaukės peroksidaze (SPO). Dėl mutacijos SPO gene (trumpajame 2chr. petyje) šis fermentas nebegali oksiduoti jodidų į jodą. Todėl sutrinka jungimasis prie triglobulino (Tg). • Retais atvejais dishormonogenezę lemia mutacijos Na+- I- pernešėjo gene į skydliaukės ląsteles nepatenka jodidų, reikalingų hormonų sintezei. Dėl skydliaukės hormonų stokos sutrinka visų rūšių medžiagų apykaita, ypač smegenų ląstelių brendimas, diferenciacija ir migracija, nes jie dalyvauja sinapsių formavimosi bei mielinizavimosi procesuose.

28. Klinika Iškart po gimimo, pirmąją – antrąją gyvenimo savaitę liga esti dažniausiai nepastebima. Tik apie 50 % vaikų ligos požymių atsiranda ir diagnozė nustatoma iki 3 gyvenimo mėnesio. Ligą galima įtarti, kai yra: • Bambos išvarža, išpūstas pilvas • Neįprastai padidėjęs mažasis momenėlis • Padidėjęs gūžys • Ilgiau neišnyksta gelta (>3 savaitės) • Edemiški –ypač lyties organai • Cianozė, hipotermija • Vaikas ramus, mieguistas • Kūno oda vėsi, gelsva, cutis marmurata, retas pulsas • Sinusinė bradikardija, kardiomegalja • Mažai valgo, sunkiai ryja - “greitai užmiega” • Užkietėja viduriai (<1/dieną) • Blogai auga svoris • Plaukučiai sausi, lūžinėjantys, slenka. • Naujagimiai paprastai gimsta po ilgesnio nei 40 sav.nėštumo • Svoris > 3500g • Vėliau nukrinta virkštelė Tik gimusiam naujagimiui pastebima Vėliau pastebima

30. Jei vaikas negydomas, jau po trijų gyvenimo mėnesių gali išryškėti psichomotorinės raidos, o vėliau ir intelekto, kalbos sutrikimai. • Iš lėto formuojasi kaulėjimo židiniai – trumpos galūnės, ilgai neužanka jų didysis ir mažasis momenėliai, vėlai dygsta dantys. • Galimas nuplikimas • Kamuoja ryškus vidurių užkietėjimas • Verkia retai, bet grubiu balsu. • Vėlai pradeda sėdėti, stovėti, vaikščioti, kalbėti, neatsimena naujų žodžių, neįsisavina naujų įgūdžių . !

31. Liga nustatoma, ištyrus kraujyje T4 T3 ar laisvo tiroksino (LT4 ) koncentraciją radioimuniniu (RIA), TTH koncentraciją - imunoradiometriniu (IMA) arba fluorimetriniu imunofermentiniu tyrymo metodais, Tg - imunoradiometriniu tyrimo metodu. Sergant hipotireoze ↑TTH, ↓ T4 ir T3 koncentracija. Tirotropinas (TTH): 1-3 dienos 1,68-29 mU/l iki 12 mėn. 1,36-8,8 mU/l Laisvas tiroksinas (FT4, LT4): 0-3 dienų 13,5-38,4 pmol/l 4-30 dienų 12,6-32,7 pmol/l 2-12 mėn. 8,8-25,0 pmol/l Trijodtironinas laisvas (FT3, LT3): 0-3 dienų 3,3-14,8 pmol/l 4-30 dienų 4,2-16,3 pmol/l 2-12 mėn. 4,0-11,5 pmol/l [1] - Prof., habil. Dr. A. Raugalė ir kt. Vaiku ligos I T. , 2000 Diagnostika • 1-6 parą po gimimo jiems iš kulnelio imama kraujo, lašinama ant sterilaus filtrinio popieriaus ir centralizuotai nustatinėjama TTH (kai kuriose šalyse T4 ) . Norma [1]

32. Diagnostika • Labai svarbus tyrimas leidžiantis nustatyti skydliaukės buvimą (arba nebuvimą) ir padėtį – skydliaukės scintigrafija. • Skydliaukės echoskopijos reikšmė ir patikimumas dar svarstomi.

33. Diferentinė diagnostika Svarbiausia skirti hipotirozę dėl displazijos nuo dishormonognezės. Pirmaisiais gyvenimo mėnesiais kliniškai ligą galima painioti su kai kuriom mukopolisacharidozėmis, nediferencijuotais psichomotorinės raidos sutrikimais. Diferencinei diagnostikai be biocheminių ir kitų tyrimų turi reikšmės paveldėjimo tipas: • Hipotirozė dėl dishormonogenezės paveldima autosominiu recesyviniu būdu • Dėl Tg stokos – suijusi su X chromosoma – dominantiniu • TTHR defektas – autosominiu dominantiniu būdu.

34. Gydymas Negydomas kūdikis sergantis įgimta hipotiroze , per pirmuosius 6-12mėnesių praranda nuo 3 iki 5 IQ taškų per kiekvieną mėnesį, taigi užtenka 3-4 sav. po gimimo negydyti hipotirozės, ir brandos egzaminų mokykloje jau vaikas nepajėgs išlaikyti. Būtina naujagimių profilaktinė patikra ir kuo ankstyvesnis, nepertraukiamas gydymas skydliaukės hormonais iki gyvenimo pabaigos. Pagrindinis vaistas - L-tiroksinas . Pradinė dozė nuo 8-10ng/kg kūno masės per dieną(25-50ng per dieną). Vaisto dozė tikslinama pagal TTH ir T4 (esant sudėtingiem atvejams ir pagal LT4 bei T3) koncentracijos kraujyje duomenis – koncentracija kraujyje turėtų būti arti normalios.

35. Prognozė Nors gydymas sumažina sunkų protinį psichomotorinės raidos atsilikimą, tačiau vaikams būna ryškių nervų sistemos ir intelekto sutrikimų. Jiems būdingi netobuli motoriniai įgūdžiai (ataksija, sutrikusi judesių koordinacija, nevikri eisena, raumenų hipotonija ar spazmai), silpna atmintis, sutrikusi kalba, rega (dažnas žvairumas), menkesni gabumai, ypač matematikai.

36. Profilaktika Siekiant išvengti vaikų, sergančių įgimta hipotiroze, protinio atsilikimo ir nervų sistemos sutrikimų, sukurtos specialios ir plačiai taikomos visame pasaulyje ankstyvosios diagnostikos programos. Tai visų naujagimių tikrinimas įgimtai hipotirozei nustatyti.