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基质金属蛋白酶 (MMPs) 与心室重塑的关系及相关治疗

基质金属蛋白酶 (MMPs) 与心室重塑的关系及相关治疗. 组员 : 李征 梁凌智 凌广慧 刘佳佳 刘婧寅. 心衰的机制. 40~60 年代 “ 心肾 ” 机制 60~70 年代 血流动力学障碍 70~80 年代 正性肌力药物 80~ 年代 心室重塑. 心室重塑的概念. 心室重塑 是指心室结构的改变，导致心肌细胞适应不良性肥厚、心室肌重量和心室容积增加、心室形状改变（主要指横径增加 ) 、心肌细胞丧失及 细胞外基质的胶原堆积和纤维化。. 心室重塑的机制. 神经内分泌系统的激活 (RAS 系统 )

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基质金属蛋白酶 (MMPs) 与心室重塑的关系及相关治疗

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  1. 基质金属蛋白酶(MMPs)与心室重塑的关系及相关治疗基质金属蛋白酶(MMPs)与心室重塑的关系及相关治疗 组员: 李征 梁凌智 凌广慧 刘佳佳 刘婧寅

  2. 心衰的机制 • 40~60 年代 “心肾”机制 • 60~70 年代 血流动力学障碍 • 70~80 年代 正性肌力药物 • 80~ 年代 心室重塑

  3. 心室重塑的概念 • 心室重塑是指心室结构的改变，导致心肌细胞适应不良性肥厚、心室肌重量和心室容积增加、心室形状改变（主要指横径增加)、心肌细胞丧失及细胞外基质的胶原堆积和纤维化。

  4. 心室重塑的机制 • 神经内分泌系统的激活(RAS系统) -增大心脏负荷, 促进心肌肥大和间质纤维化 • 生长因子与细胞因子(成纤维细胞) -胶原合成的主要来源, 介导心肌细胞肥大 • 心肌间质内基质金属蛋白酶(MMPs)活性升高 -ECM胶原网络破坏, ECM重塑

  5. MMPs超家族 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP） • 结构: Zn 2+ • 分类: 膜型与分泌型 • 功能: 细胞外基质降解所必需的内源性蛋白酶，在基质成 分合成和降解的过程中起着重要的作用。

  6. MMPs的调节 MMPs在体内活性的调节通过转录, 潜酶活化及激活后内源性抑制剂TIMPs对其活性的抑制三个水平来实现.

  7. 金属蛋白酶组织抑制因子（Tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs • TIMPs是基质金属蛋白酶的内源性抑制剂 • 肿瘤组织与间质细胞中均可表达 • 分为四种亚型 TIMP-1、2、4 为可溶性分泌蛋白 TIMP-3 是一种结合 ECM的非可溶性蛋白 • 多种途径下调MMP活性

  8. ECM的合成与降解 • ECM是存在于细胞间隙,肌束之间及血管周围的结构糖蛋白,蛋白多糖及糖胺聚糖的总称. • 心肌ECM中最主要的是纤维状的Ⅰ型和Ⅲ型胶原. • MMPs是唯一能分解纤维素类胶原的蛋白酶.

  9. TIMPs对MMPs的抑制作用: • 在酶原活化阶段TIMP与proMMP形成稳定的复合体, 阻碍proMMP的酶原自我激活 • 在活化的MMP阶段TIMP 可直接与活化的MMP形成紧密的 1:1 复合体, 抑制其活性

  10. Figure 21-18 The regulation of extracellular matrix degradation is determined by the balance between the activity of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs). Both an increase in MMP activity and a decrease in TIMP activity have been observed in failing myocardium from patients. Theoretically, such an increase in the MMP/TIMP ratio could contribute to depletion of the fibrillar collagen struts that tether myocytes together and might thus contribute to chamber dilation. Conversely, an increase in extracellular matrix accumulation, which might occur as the result of a decrease in the MMP/TIMP ratio or an increase in matrix synthesis, could contribute to chamber stiffness and abnormal relaxation. (From Sawyer DB, Colucci WS: Molecular and cellular events in myocardial hypertrophy and failure. In Colucci WS [ed]: Atlas of Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction. 3rd ed. Philadelphia, Current Medicine, 2002, p 7.8.)

  11. 室壁变薄 心室扩张 心功能下降 心肌梗塞 压力负荷增高 MMPs升高 TIMPs MMP-TIMP复合物 高MMPs/TIMPs 低MMPs/TIMPs 改善 加剧 心室重塑 MMPs及TIMPs与心室重塑的关系

  12. 实验室依据 • 心梗后心室重塑模型

  13. 步骤一: 建立大鼠心梗模型, 周期性测定心肌中活性MMP-9, MMP-2及TIMP-1的含量. • 步骤二: 敲除TIMP-1基因,重复步骤一. • 步骤三: 敲除MMP-9基因,重复步骤一.

  14. 步骤一实验结果: MMP-2蛋白在心梗1周时明显增加; MMP-9蛋白在心梗1周和2周时明显增加; TIMP-1在心梗各时间点均明显减少

  15. 步骤二及步骤三的实验结果 ?

  16. 针对MMPs的临床治疗 MMPs活性升高 降低MMPs活性 药物直接降低MMPs活性(外源性MMPs抑制剂) 降低诱导MMPs生成的细胞因子等分泌(氯沙坦, 卡维地洛) 加强TIMPs活性

  17. SUMMARY • MMPs超家族是细胞外基质降解所必需的内源性蛋白酶，是细胞外基质的主要生理性调节物质. • TIMPs是MMPs的内源性抑制剂, MMPs/TIMPs比例的平衡在ECM重塑中起到重要作用. • 根据MMPs表达和活性升高引起ECM重塑从而导致心室重塑的机制, 可以通过各种抑制MMPs表达和活性的药物延缓或阻止心室重塑.

  18. Thank U!

  19. 外源性MMPs抑制剂 • 包括胶原肽类似物和非胶原肽类似物抑制剂, 四环素衍生物, 二磷酸盐和金属螯合剂. • 四环素是Zn 2+的螯合剂, 在多水平包括表达和激活水平抑制MMP的酶活性. • 四环素衍生物Periostat是唯一被批准临床使用的药物

  20. 氯沙坦 • Ang-2受体的拮抗剂，可特异性阻断Ang-2的作用，使心肌内肿瘤生长因子β1（TGF-β）表达及合成下降 • 抑制梗死后MMPs活性的反应性增高,使胶原合成减少, Ⅰ/Ⅲ型胶原比例趋于正常

  21. 卡维地洛 • 是第三代兼有α-肾上腺素能受体阻滞及抗增生, 抗氧化, 扩张血管等作用的β受体阻滞剂 • 可降低心肌梗死后大鼠心肌组织TNF-α表达, 降低MMP-2, MMP-9 基因表达及活性, 对心室重塑有免疫药理作用.

  22. 心力衰竭——神经激素异常 细胞因子 长期神经激素激活 血管紧张素Ⅱ和 儿茶酚胺毒性作用 冠脉及全身血管收缩 过度氧化 水、钠潴留 心肌耗氧量增加 心肌氧供应降低 水肿 肺充血 心肌细胞功能 障碍和坏死 血流动力学异常 心室重塑和 功能恶化进展 心肌细胞凋亡 疾病进展 生存率降低

  23. Matrix metalloproteinase (MMP) regulation. Four mechanisms are shown: • regulation of synthesis by growth factors or cytokines. • inhibition of synthesis by corticosteroids or TGF-β. • regulation of the activation of the secreted but inactive precursors. • (4) blockage of the enzymes by specific tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMPs). (Modified from Matrisian LM: Metalloproteinases and their inhibitors in matrix remodeling. Trends Genet 6:122, 1990, with permission from Elsevier Science.)

  24. Activation Mechanisms of proMMPs. Most secreted-type proMMPs, such as proMMP-3, are activated extracellularly by many proteinases (extracellular activation). Furin-activated secreted proMMPs, including proMMP-11, and proMT-MMPs such as proMT1-MMP are intracellularly activated through removal of the propeptides (arrowheads) by the action of proprotein convertases such as furin (intracellular activation). ProMMP-2 is activated on the cell membrane by MT1-MMP; this activation requires trimolecular complex of MT1-MMP/TIMP-2/proMMP-2 and dimerization of MT1-MMP (pericellular activation). Ct, C-terminal domain of TIMP-2; F, furin-recognition site.

  25. 心室重塑的机制 • 心肌间质内基质金属蛋白酶(MMPs)活性升高. MMPs是近年来发现的最重要的蛋白水解系统,它对许多细胞外基质成分起作用.动物实验大鼠心肌梗死后心室重塑模型表明,大鼠心肌间质内MMPs活性升高,继发胶原含量增加.Ⅰ/Ⅲ型胶原比例升高是心室重塑的重要机制. • 神经内分泌系统和细胞因子的激活.

  26. Ⅰ型和Ⅲ型胶原是构成心肌胶原网络的主要成分,它们的主要功能是:Ⅰ型和Ⅲ型胶原是构成心肌胶原网络的主要成分,它们的主要功能是: (1)支持心肌细胞,决定心肌僵硬度. (2)防止心肌纤维与心肌细胞滑脱. (3)将心肌细胞产生的动力传到心室腔. (4)控制心肌细胞过度伸长与回缩. Ⅰ型胶原占心肌胶原总量的90% !!!

  27. The Domain Structures of Two Types of MMPs (Secreted-type MMP and Membrane-anchored MMP)

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