Professeur M. Jadoul Service de Néphrologie Cliniques Universitaires St. Luc

1. Impact de l’insuffisance rénale et des thérapeutiques substitutives rénales sur l’élimination des médicaments Professeur M. Jadoul Service de Néphrologie Cliniques Universitaires St. Luc Université Catholique de Louvain

2. Absorption: normale ? (! Urémie, phosphate binders) Liaison à l ’albumine : en IRC, réduite pour M acides (ex. phénytoïne, péni,… ) donc : fraction libre du M augmentée – effets ↑↑↑ (donc viser le bas du range « thérapeutique ») Distribution: selon volume de distribution (V ; l / kg) V = fonction - du poids (oedèmes vs. déshydratation) - taux d’albumine - de la répartition plasma – tissus - lipophilie du médicament Métabolisme des médicaments en IRC

3. Comment estimer le DFG? • IRC: équations OK • IRA: attention ! Les équations habituelles ne s’appliquent qu’à l’ état stable. IRA = par définition état instable ! Donc - clearance mesurée (récolte urines) - bon sens : si anurie ( à ne pas confondre avec rétention!) , DFG= 0 (même si créatinine plasmatique est (temporairement) à 2 ou 3 mg/dl et le labo écrit eGFR = 33 ou 25 ou… ml/min/1.73m2

5. Adaptation de la posologie des médicaments en IRC (I) • Dose d ’attaque * but : taux thérapeutique d’ emblée ex. digoxine, diphantoïne, … * fonction du volume de distribution du médicament (V , très lié au poids) * donc habituellement normale en IRC (augmentée si oedèmes +++)

6. Adaptation de la posologie des médicaments en IRC (II) • Dose d ’entretien : * élimination hépatique sans élimination rénale (métabolites !), dose = *élimination rénale , diminuer dose d ’entretien ou augmenter intervalle entre les doses

7. Dose d ’entretien inchangée en IRC Anticalciques, métoprolol Nitrés Héparine NF, AVK (mais pas nouveaux inhibiteurs de la thrombine!) Clonidine, guanfacine, moxonidine Doxycycline, oxacilline, rifampicine Statines Oméprazole (IPP) Corticoides et tous les « stéroides »   (OP,…) cyclosporine, tacrolimus

8. Dose d ’entretien réduite en IRC (I) *Cardio : Sotalol 33 % Aténolol 50 % Acébutolol 50 % * Gastro Anti-H2 50 % Domperidone (MotiliumR) 66 % Clearance 25-40 ml/min (sujet âgé, créat. 1,5 - 2)

9. Dose d ’entretien réduite en IRC (II) Anticoagulants Héparines BPM 66 - 100 % Rhumato Colchicine 50 % Allopurinol 50 % Méthotrexate 50 % Anti-infectieux Acyclovir 33 % Quinolones 50-75% SNC Codéine-morphine 66 % Lithium 66 % Clearance 25-40 ml/min (sujet âgé, créat. 1,5 - 2)

10. Dose d’entretien en I.R. sévère Si clearance créatinine < 10 ml/min. ± 10 - 15 % Vancomycine Ganciclovir Acyclovir Aminosides ± 25 % Digoxine Allopurinol Sotalol Atenolol Céphalosporines Ofloxacine Anti-H2 Colchicine Peni G ± 50 % Héparines BPM Bisoprolol IEC Teicoplanine Ampi-clavulanate Ciprofloxacine Ethambutol

11. Dose accrue en IRC • Diurétiques de l’anse (furosémide,…) Multiplier la dose « classique » par le taux de créatinine Ne pas hésiter à fractionner (2 voire 3 fois par jour) vu la durée d’action courte

12. Semi-permeable membrane (synthetic or peritoneal) DIALYSATE BLOOD • SELECTIVITY • MW (molecular radius) and pores’ size !

13. Gradient of [ ] BLOOD DIALYSATE K, urea, P, creatinine • • • • • • • • Ca Bicarbonate DIFFUSION

14. Osmotic gradient PERITONEAL DIALYSATE BLOOD • • • • • • • • • • • • • CONVECTION = ULTRAFILTRATION (UF)

15. Use of these principles DIFFUSION UF DIFFUSION + UF HD without UF UF only HD + UF PD without UF (CAVH) (CAVHD) CVVH CVVHD HF DP + UF

16. Hemodialysis efficacy enhanced by •  blood flow •  surface of dialyzer •  dialysate flow •  duration of session

17. Hemodialysis efficacy reduced by • clotting within HD circuit / filter • recirculation of vascular access • protein-coating of high-flux membranes • saturation of (recirculating) dialysate • high-protein binding of substance • (high molecular weight of substance)

18. HD : efficacy or effectiveness ? • A high volume of distribution • limits effectiveness • increases rebound • a high « spontaneous » (renal, …) clearance of the substance also limits effectiveness ! (lithium, …) • a long delay between intake and HD is another important factor

19. Hemofiltration efficacy enhanced by • higher volume of UF • postdilution versus predilution

20. Pressure gradient BLOOD « DIALYSATE » • • • • • • • • • • If urea 200 mg / dl 1 l = 2 g urea if UF= 24 l = 48 g urea CONVECTION = ULTRAFILTRATION (UF)

21. Hemofiltration efficacy reduced by • clotting within HD circuit / filter • recirculation of vascular access • protein-coating of high-flux membranes • saturation of (recirculating) dialysate • high-protein binding of substance • (high molecular weight of substance)

22. Double Pool Model Before rebound After rebound K1 K1 K2 K2 drain drain

23. Potassium rebound after HD Blumberg et al. Nephrol Dial Transplant 1997; 12, 1629

24. Determinants of rebound ? enhanced by • high volume of distribution • high clearance of substance reduced by • long duration of session

25. Hemodiafiltration (CVVHD) efficacy dependent on - determinants of HD HF - respective contributions of HD and HF efficacy

26. MEETINGS & EVENTSDrug Prescribing in Kidney Disease: Initiative for Improved Dosing (2010)KDIGO Controversies Conference: Drug Prescribing in Kidney Disease: Initiative for Improved Dosing, Baltimore, USA, May, 2010(Position Statement Pending to be published in Kidney International 2011 or early 2012)

27. Bruce A. Mueller Jan T. Kielstein

29. Bruce A. Mueller Jan T. Kielstein

31. Bruce A. Mueller Jan T. Kielstein

32. http://www.kdp-baptist.louisville.edu/renalbook/

39. Drugs/substances eliminated by HD • Biguanides • Lithium • Methanol, ethylene-glycol (ethanol) • AAS

40. Conclusions • Drug dosing in renal failure : science but also art !! • Multiple determinants of efficacy of HD-HF • Understanding the basic principles helps in predicting the removal rate of a molecule whose characteristics are known