HPV AŞISI

1. HPV AŞISI 0101050276-Nazlı Selvi 0101050275-Serhat ARAS

2. Human Papilloma Virus • Papovaviridae alilesinden • Bulunma sıralarına göre numaralandırılmış 100’den fazla tip • En az 13 HPV tipi kanser sebebi • 50-55 nm boyutunda • Dairesel çift DNA zinciri içerir • Zarfsız bir virus

3. Her viruste en az 2 tane kapsid proteini var: L1 ve L2. • L1 proteini virus like proteinleri (VLP) içerir. • VLPler aşının temel yapısını oluşturuyor. • Yüksek riskli HPV’lerin E6 ve E7 genleri onkoproteinleri üretirler. • E6:p53 E7:pRb inaktivasyonu yapar.

4. Düşük onkojenik riskli grup:Tip 6,11,42,43,44 • Orta onkojenik riskli grup:Tip33,35,51,52 • Yüksek onkojenik riskli grup: Tip16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66 • Servikal kanserlerin %54’ünden Tip16, %15’inden ise Tip 18 sorumludur.

5. Tahmini olarak HPV’nin çeşitli tipleri; Servikal kanserlerin % 100 Anal kanserlerin %90 Vulva, penis, vagina kanserlerinin %40 Orofarinks kanserlerinin %12 Oral kanserlerin %3’ünden sorumludur. 2002

6. SERVİKS KANSERİ • Kadınlarda kanserlerin görülme sıklığına göre Dünyada 2. sırada( 1.meme ca) • Kadınlarda genital kanserlerin görülme sıklığına göre gelişmemiş ülkelerde 1. sırada, gelişmiş ülkelerde 3. sırada yer almaktadır. • Türkiyede serviks kanseri insidansı yüzbinde 8 olarak bildirilmektedir. Mortalite hızı ise yüzbinde 2.4 değeri ile mortalite hızı düşük olan ülkeler arasında yer almaktadır. • Servikal kanser nadiren 30 yaş altı kadınlarda, genel olarak 40 yaş üzeri kadınlarda görülür. (en sık 55-64 yaşlarında)

7. Serviks kanserinde etiyoloji: Düşük sosyoekonomik düzey Erken yaşta coitus(<16 yaş) Çok seksüel partner(risk partner sayısı ile artar) Yüksek riskli seksüel partner Folik asit,A vitamini yetersizliği Uzun süreli kombine oral kontraseptif kullanımı Irk (siyah ırkta daha sık) Seksüel geçişli hastalık öyküsü

8. HPV 6-11: Genital siğillerin %90-100 sebebi

9. HPV 16-18: Servikal kanser, adenocarsinoma insitu(AIS), CIN3, VIN2-3, VaIN2-3’ün yaklaşık olarak %70’inin sebebi

10. HPV 16-18: CIN2’nin %50 sebebi

11. HPV18: Adenokanserlerde daha yaygın. • HPV 6-11-16-18: CIN1, VIN1 ve VaIN1’lerin %35-50sinin sebebi

12. HPV 16-18 serviks kanserlerinin; Dünyada%70 Afrikada%72 Asyada%67 Avrupada%74 Kuzey Amerikada%76 Güney ve Orta Amerikada %65’inden sorumludur.

13. Serviks kanserinden korunma yolları: -HPV aşısı -Servikal sitolojik takip(Papanicolau) -Sigara bırakma -Risk faktörleri konusunda toplumun bilinçlendirilmesi

14. HPV aşıları iki grup altında incelenir: -Profilaktik aşılar:Amacı HPV ile infekte olmamış bireyleri HPV infeksiyonuna ve onun getireceği risklere karşı( serviks,vajen,vulva,anüs ve penis kanserleri ile genital siğiller) korumaktır.Bu aşılar 9-26 yaş arası çocuk ve kadınlara uygulanmaktadır.!!!(Ancak son zamanlarda risk grubuna giren kişilerde 50 yaşına dek yapılması önerilmektedir.)!!!!!!!Aşı teorik olarak en yüksek koruyuculuğu elde etmek için ilk kez seksüel aktivite öncesi yapılmalıdır.Ancak her kadının, aşıların içeriğinde bulunan tüm HPV tipleri ile aynı anda infekte olmasının oldukça düşük bir ihtimal olması nedeniyle , seksüel aktif kadınlarda da aşının koruyucu olabileceği ifade edilir.Aşı kanda antikor oluşturuyor fakat doğal infeksiyona karşı kanda antikor oluşmuyor. Aşının koruma süresinin 5 yıl olduğu bildirilmiştir. Henüz çalışmalar sonlanmadığından ek doz ihtiyacı ya da ek dozun uygulama zamanı hakkında kesin veriler yoktur .Erkeklerin aşılanma konusu net değildir.HPV aşısı tüm HPV tiplerini kapsamadığından ve tüm serviks kanserlerinin yaklaşık%30u diğer HPV tiplerine sekonder geliştiğinden aşı yaptırmış olanlar da tam korunma için servikal sitolojik tarama programlarına aynı şekilde devam etmelidir.Kanser infeksiyon edinildikten onlarca yıl sonra gelişebildiğinden HPV aşısının gerçek etkisi 20 yıl sonra tam olarak anlaşılabilecek -Terapötik aşılar: Bu konudaki çalışmalar henüz devam etmektedir.

15. Şu anda 2 tane profilaktik HPV aşısı var: GARDASİL CERVARİX

16. Quadrivalan HPV aşısı: Üretici firma ve ticari isim; Merck, GARDASİL VLP genotipleri;6,11,16,18 Substrat; Maya(saccharomyces cerevisiae) Adjuvan;patentli aluminyum hidroksifosfat sülfat Aşılama programı;1. ve 2. doz arası 2 ay, 1.ve 3. doz arası 6 ay. • Bivalan HPV aşısı: Üretici firma ve ticari isim; GlaxoSmithKline, CERVARİX VLP genotipleri;16,18 Substrat; Baculovirus ekspresyon sistemi. Adjuvan;patentli aluminyum hidroksit plus, 3-deasile monofosforil lipid A (ASO4 adjuvanlı) Aşılama programı;1. ve 2. doz arası 1 ay, 1.ve 3. doz arası 6 ay Bu aşıya karşı oluşan antikor titresi yüksekliği daha uzun sürelidir.

19. HPV ile ilgili çeşitli araştırma ve deneyler bugüne kadar birçok kez yapılmıştır; • Cochrane kütüphanesinden randomize kontrollü çalışmalar : • 1. 16-23 yaş arasında 2392 genç kadına üç doz HPV 16 aşısı ya da plasebo verilmiş. Persistan HPV 16 enfeksiyonu plasebo grubunda %3.8, aşılanan grupta ise %0 olarak bulunmuş. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş. Aşılanma ile HPV 16 negatif olan kadınlarda hem HPV 16 enfeksiyonu hem de servikal intraepitelyal neoplazinin insidansının azaldığı belirtilmiş.

20. 2. Aday olan HPV virüs benzeri partikül aşısının (tip 6 ve 16) B ve T hücre yanıtlarını indüklediği tespit edilmiş. • 3. Kırk kadına HPV 18 L1 virus benzeri partikül aşısı ya da plasebo verilmiş. Aşı grubunda oluşan antikor titreleri bu enfeksiyonu geçiren kadınlara göre 60 kat daha fazla bulunmuş. İleri çalışma yapılması gerektiği belirtilmiş. • 4. Onbir aşı ve 5 plasebodan oluşan çalışma grubunda HPV 16 ile aşılanmanın diğer HPV tiplerine ve özellikle de HPV 31’e karşı yanıt oluşturduğu belirlenmiş.

21. 5. CİN III’lü 5 hastada HPV 16 E7 aşılanmasına toleransın tespiti için aşılama yapılmış. Aşılanmanın HPV ile enfekte servikslerde açık bir immun histolojik reaksiyon oluşturduğu görülmüş. • 6. HPV 16 ile aşılanan çalışma grubunda HPV 16 enfeksiyonu %0 oluşurken plasebo grubunda HPV enfeksiyonu %5 olarak bulunmuş. • 7. 15-25 yaş arası 1113 kadına aşı ya da plasebo yapılmış. Aşı enfeksiyona karşı (HPV16/18) %96.1, persistan enfeksiyona karşı ise %100 etkin bulunmuş. Aşılanmanın servikal kanser insidansını azaltacağı belirtilmiş

22. 8. 16-23 yaş arasındaki kadınlar 750’si plasebo grubuna alınmış, 755’ine de HPV 16 aşısı yapılmış. Aşının yapıldıktan sonra en az 3.5 yıl HPV 16 enfeksiyonu ve HPV 16 ile ilişkili CİN 2-3’e karşı etkili olduğu ve aşının servikal kanser riskini azaltacağı belirtilmiş. • 9. Kırk gönüllüde yapılan HPV 16 aşılanması sonrasında Ig G yanıtları elde edilmiş. • 10. 8-12 yaş arasında çocuğu olan 1600 ebeveyne HPV aşılanması hakkında anket uygulanmış. Bir gruba HPV hakkında bilgi verilmiş. Bilgi açısından bu grupta fark olmakla birlikte aşının kabul edilmesi açısından iki grup arasında fark bulunmamış. Tutum ve yaşam beklentilerinin aşının kabulünde daha etkili olduğu belirtilmiş.

23. 11. 16-23 yaş arasında 552 kadında yapılan çalışmada HPV 6/11/16/18 aşısı ve plasebo grubu mevcutmuş. 0, 2 ve 6. aylarda aşılama yapılmış. Aşılama 5 yıl boyunca HPV 6/11/16/18 enfeksiyonu ve persistan enfeksiyona karşı korunmada etkin olmuş. Bu sürenin adölesan ve genç erişkinlerin aşılanmasını desteklediği ve bu sayede servikal ve genital kanserlerin, prekanseröz displazinin ve genital siğillerin yükünün azalmasının beklendiği bildirilmiştir

24. 12. Dörtyüz seksen bireyde yapılan aşılama çalışmasında HPV aşısının iyi tolore edildiği ve immun yanıtın son dozdan sonra en az 1.5 yıl kaldığı bildirilmiştir • 13. Yaşları 16-24 arasında olan 5455 kadına HPV tip 6, 11, 16, ve 18 aşısı (n=2723) ve plasebo (n=2732) uygulanmış. Vulva, vajina, perianal ve servikal hastalık yönünden takip edilmiş. Aşı etkinliği %100 olarak bulunmuş. Kuadrivalan aşının HPV ile ilişkili anogenital hastalıkları önemli derecede azalttığı belirtilmiş • Randomize kontrollü çalışmalardan HPV aşısının oldukça etkin bir aşı olduğunu görmekteyiz.

25. HPV’ye karşı aşı çalışmaları 1990larda başladı. • GARDASİL 8 haziran 2006’da FDA (Food and Drug Administration) onayı aldı. • CERVARİX henüz FDA onayı almamış ama birçok Avrupa ülkesi de dahil olmak üzere 45 ülkede kullanılmaktadır. • GARDASİL 2006 yılında EMEA (Avrupa İlaç Ajansı) onayını aldı. CERVARİX ise 2007nin ocak ayında EMEA onayını aldı.CERVARİX 10-25 yaş arası yaklasık 30.000 kadını kapsayan klinik çalısmalardan elde edilen verilerin gözden geçirilmesinin ardından onay almıştır. • 2007’den itibaren ABD ve ülkemizde satışa sunuldu. • Bir kişiye toplam aşı maliyeti yaklaşık olarak:750 tl

26. Amerikan kanser derneğinin (ACS) HPV aşısı ile ilgili önerileri • 11-12 yaşlarındaki kızlarda rutin HPV aşılaması önerilmektedir. • 9 yaşında ve daha büyük kızlarda aşı uygulanabilir. • 13-18 yaşlarında olup henüz aşılanmamış kızlar aşılanmalıdır. • 19-26 yaş arasındaki kızlarda rutin aşılama gerekliliği ile ilgili henüz yeterli veri bulunmamaktadır. • Aşılanan veya aşılanmayan tüm kadınlarda servikal intraepitelyal lezyon ve kanser taramaları sürdürülmelidir.

27. GARDASİL süspansiyon şeklinde bir aşıdır ve aşılamadan önce sert bir şekilde çalkalanması gerekir. • Çalkalamadan önce beyaz partiküller içeren berrak bir sıvı halinde olan aşı, çalkalamadan sonra bulanık bir sıvı halini alır. • 1 doz : 0,5ml • Üst kolun deltoid bölgesine veya uyluğun üst-yan tarafına intramuskuler uygulanır.

28. 3 doz aşılanan kız çocuklarının HPV6’ya karşı oluşan antikor titreleri ölçülmüş. • 9-23 yaş kız çocukları üzerinde FDA tarafından GARDASİL ile yapılan bu çalışmada yaşa göre antikor titrelerinde bir takım farklılıklar görülmüş. • Bu çalışmanın sonuncunda en yüksek antikor titrelerinin 10-11 yaşlarında, en düşük antikor titrelerinin ise 21-22-23 yaşlarında oluştuğu görülmüş. • Sonuç olarak aşının yapılması için en uygun yaşlar: 10-11

29. Aşılama sonrası istenmeyen etkiler: HPV aşısı noninfeksiyöz.Herhangibir canlılık veya DNA içermiyor. Aşılama bölegesinde ağrı,eritem, ödem HPV aşısı uygulanan kişilerde plasebo grubundan daha fazla görülmüş. Aşılama sonrası oluşan ciddi olumsuz reaksiyonların görülme sıklığında kontrol grubu ve HPV aşısı uygulanan bireylerde önemli bir fark görülmemiş.

30. 21 464 kişinin bulunduğu (9-26 yaşlarındaki kız çocuklar ve 9-15 yaşlarındaki erkek çocuklar) aşılama sonrası kısa ve uzun vadede görülen komplikasyonlar üzerine FDA tarafından yapılan(GARDASİL) çalışma sonucunda; 102 kişi ciddi aşı sonrası reaksiyon yaşamış.Bunlardan 1 vaka bronkospazm, 2 vaka astım.Bildirilen tüm aşı sonrası reaksiyonlar: Baş ağrısı GARDASİL-%0,03 plasebo-%0,02 Gastroenterit GARDASİL-%0.03 plasebo-%0.01 Apandisit GARDASİL-%0,02 plasebo%0.01 Pelvik inflamatuar hastalıkGARDASİL-%0,02plasebo%0,01

31. Quadrivalan aşı klinik çalışmalarında, kişiler yeni bir sağlık sorunu gelişimi açısından 4 sene takip edilmiş. Aşılanan grupta(n=11 813) 5 kişide nonspesifik artrit, 2 kişide romatoid artrit,1 kişide juvenil artrit ve 1 kişide reaktif artrit geliştiği gözlenmiş. Plasebo grubunda ise(n=9701) 2 kişide artrit ve 1 kişide SLE geliştiği gözlenmiş. • Sonuç: plasebo grubu ile HPV aşısı uygulanan grup arasında aşı sonrası istenmeyen etkiler açısından ciddi farklar görülmemiş...

32. Gebelikte aşılama: Gebe kadınlar üzerinde yapılan klinik çalışmalar yeterli ve güvenli olmadığından hamilelik döneminde aşının uygulanmaması öneriliyor. Aşılma süresinde gebe kalan kadınlarda ise aşılama ertelenir. Tek doz yapılmışsa hamilelikten sonra 3 doz tekrarlanır. 2 doz yapılmışsa hamilelikten sonra tek doz rapel yapılır.

33. Laktasyon süresinde aşılama: 995 kişi(HPV ile aşılanan:500 plasebo:495) üzerinde yapılan çalışmalarda HPV aşısı uygulanan annelerin bebeklerinden 17sinde(%3,4) ciddi olumsuz reaksiyon yaşanmış, buna karşılık plasebo grubundaki annelerin bebeklerinde de 9 (%1,8) bebekte olumsuz reaksiyon yaşanmış. Araştırmacılar olayların hiçbirinin aşıyla ilişkili olmadığına karar verdi. Sonuç olarak; laktasyon süresince aşı kullanılabilir.

34. Klinik çalışmalar sonucunda HPV aşısının Hepatit B aşısı ile eş zamanlı kullanımında herhangi bir sakınca görülmemiştir. • Klinik çalışmalar sonucunda HPV aşısının oral kontraseptifler, analjezikler, antibiyotikler,antiinflamatuar ilaçlar, vitamin preperatları ile eş zamalı kullanımında herhangi bir sakınca görülmemiştir. • Kc ve böbrek yetmezliği olan hastalarda, 9 yaşın altındaki çocuklarda, 26 yaşın üstündeki erişkinlerde, immunosupresif kullananlarda aşının güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

35. Türkiye’de HPV aşısının rutine geçmesi konusunda birçok görüş mevcuttur,uzmanların çoğu aşının etkinliğinin %70 olması ve serviks kanserinde tek etyolojik faktörün HPV olmaması nedeniyle aşının daha sonraki yıllarda rutine alınmasından yanadır. • Aşının rutin olarak kullanılmamasında bir diğer neden maliyetidir.Bir dozu yaklaşık 100 dolar tutarındadır.(3 doz uygulanmaktadır)

36. T.C Sağlık Bakanlığı resmi web sitesinde ‘‘Türkiye’deki rahim ağzı kanseri vakalarının, dünya verileri değerlendirildiğinde diğer bazı ülkelere benzerlik göstererek oldukça düşük  olması, etkin smear tarama programlarının başlamış olması,  HPV aşısının etkinliğinin % 70 civarında olduğunun tahmin edilmesi ve maliyeti nedeni ile HPV aşısının Türkiye’de rahim ağzı kanseri kontrolü için rutin kullanımının maliyet-etkin olmayacağı açık olarak görülmektedir. İleride elde edilecek bilgiler ve dünyadaki HPV aşı piyasasının geleceği yere bakılarak tekrar durum değerlendirmesi yapılabilir. ’’ibaresiyle aşının henüz rutine geçmesi gerekmediğini belirtmiştir.

37. Sonuç olarak HPV aşısı ; serviks kanserinin en önemli etyolojik faktörü HPV ‘nin risk oranı yüksek ve düşük olmak üzere 4 tipine etki etmekle beraber diğer risk faktörlerinin(sigara,OKS,genç yaşta çok eşle temas..) de ortadan kaldırılmasıyla gelecekte serviks kanserinin insidansını,mortalite ve morbiditesini büyük ölçüde düşürecektir.Fakat günümüzde rutin olarak kullanılmasının pek mümkün olmadığı görülmektedir.

38. TEŞEKKÜRLER..