Management of difficult to treat tuberculosis patients

1. Management of difficult to treat tuberculosis patients อ.นพ.เศกสรรค์ ชัยสุขสันต์ รศ.พญ.วิภา รีชัยพิชิตกุล รศ.นพ.บุญส่ง พัจนสุนทร

2. รศ.พญ.วิภา รีชัยพิชิตกุล หน่วยโรคระบบทางเดินหายใจและเวชบำบัดวิกฤต ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

3. Tuberculosis patient

4. Difficult in TB management 1. Diagnosis in cases of no sputum production : Dx & DDX 2. Intolerance in anti-TB drugs: SE 3. Persistent sputum AFB positive: MDR-TB

5. Regiment for TB management: WHO CAT 1 : New smear positive, or severe case (TB meningitis, TB spine) 2 (3) HRZE (S)/4 HR CAT 2 : Relapse, failure, or treatment after default 2 HRZES/1(2) HRZE/5 HRE CAT 3 : New smear negative, or not severe case (TB LN) 2 HRZ/4 HR CAT 4 : Chronic case Combination of at least 3 reserved drugs or INH alone

6. Dosage : Depended on initial body weight

7. Regiment of anti-TB drugs • ถ้าในregiment มีRMP+PZAสามารถ short courseได้ • เช่น 2 HRZE(S) + 4 HRหรือ • 2 HRZ + 4 HR • Regimentที่มี RMP จะลดการเกิดrelapseของ TB • ระยะเวลาที่ให้การรักษาที่นานพอจะลดการrelapse ของTB • INH มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อได้อย่างรวดเร็วภายใน 2 วันแรกที่เริ่มยา • (early bactericidal activity) • นอกจากนั้นยังมีฤทธิ์ป้องกันการดื้อยาเมื่อให้ร่วมกับยาอื่น • PZAจะฆ่าเชื้อได้ดีในภาวะที่เป็นกรด(pH 5.5) จึงมีประโยชน์น้อยในcontinuation phase • (Mitchison DA. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 699-706.)

8. Difficult to Treat Pulmonary Tuberculosis

9. Problem Cases • Case 1 ผู้ป่วยชายอายุ 75ปีอาชีพทำนาที่อยู่อ. บ้านฝางจ.ขอนแก่น CC : มีผื่นแดงคันตามร่างกายมา 1 สัปดาห์ PI : 20 ปีก่อนได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นวัณโรคปอดที่รพ.ชุมชนไม่ทราบผลเสมหะได้ยารักษา 6 เดือนอาการหายเป็นปกติไม่มีไข้หรือไอเรื้อรังอีก 1 เดือนก่อนไข้ต่ำๆเบื่ออาหารไอเสมหะมีเลือดปนบางครั้งอ่อนเพลียเป็นอยู่ประมาณ1 สัปดาห์ไปตรวจที่รพ.ชุมชนผล sputum AFB 3+ ได้ยารักษาเป็น HRZES

10. 1 สัปดาห์ก่อนหลังกินยาได้ประมาณ10 วันผู้ป่วยมีผื่นแดงคันเกิดขึ้นทั่วร่างกายไปตรวจรพ.ชุมชนได้refer มารักษาต่อรพ. ศูนย์ขอนแก่น ไม่เคยแพ้ยาอะไรมาก่อน , ไม่มีโรคประจำตัวอื่นๆ PE : GA : elderly man with generalize skin rash Vital sign : BP 100/60 mmHg PR 90 /min RR 20 /min BT 37.5 C HEENT : mild pale conjunctivae , anicteric sclerae no oral ulcer , cervical LN impalpable

11. H&L : regular heart sound , normal S1S2 no murmur clear breath sound both Abd: soft not tender , liver & spleen impalpable Ext: no edema Skin : erythematous skin lesion with scaling Diagnosis :Active pulmonary TB with exfoliative dermatitis

12. What can we do for this patient now ?

13. Case 1 Elderly male (75 yr) - Pulmonary TB: Symptom 1 month + sputum AFB 3+ Relapse vs Reinfection (Previous history complete treatment of Pul TB 20 yr ago) (regimen 6 months, no cough + no fever) - On HRZES ~ 1 wk Exfoliative dermatitis Problems: Active pulmonary TB with Exfoliative dermatitis from anti-TB

14. Maculopapular rash Exfoliative dermatitis Steven-Johnson syndrome

15. Tuberculosis recurrence Re-infection เชื้อใหม่ มักจะเป็นเชื้อที่ไวต่อยา Relapse เชื้อเดิม ระวังเชื้อดื้อยา

16. Relapse • Recurrence ภายใน 6 เดือน • Poor compliance • Received non-rifampicin • containing regimen • HIV positive • (Kritski AL, et al. Chest 1997; 111: 1162-7.)

17. Rifampicin-containing anti-TB regimens Overall recurrence rate for HIV-positive patientswas 16.7% while it was 0.5% for HIV sero-negative patients (Daley CL. Lancet 1993; 342: 756-7.)

18. Predictors of relapse among pulmonary tuberculosis patients treated in a DOTS programme in South India (Thomas A, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 556-61.) • Objective : • Identify risk factors associated with relapse among cure TB patients in DOTS programme in South India • Cohort Study : between April 2000 and December 2001 fluorescence microscopy for AFB and by culture M.TB at 6, 12 and 18 months after treatment completion

19. Results : 534 cured patients, 503 (94%) F/U 18 months after treatment completion : 62 (12%) relapsed; 48 of 62 (77%) relapses occurred during the first 6 months of F/U : Patients who took treatment irregularly were twice more likely to have relapse than adherent patients (OR 2.5; 95% CI 1.4 to 4.6) : Other independent predictors of relapse were initial drug resistance to INH and/or RMP(OR 4.8; 95% CI 2.0 to 11.6) and smoking (OR 3.1; 95% CI 1.6-6.0)

20. Results : Relapse rate among non-smoking, treatment adherent patients with drug-sensitive organisms was 4.8%

21. Case 1 - ดังนั้น น่าจะเป็นRe-infection - เคย on regimen short course 6เดือน เมื่อ 20 ปีก่อน ตอบสนองดี ขณะนี้ผู้ป่วยอายุ75ปี อาจจะให้เป็น2HRE + 7HR และส่งตรวจsputum culture for TB (แต่ผู้ป่วยรายนี้ได้HRZESแล้วมีผื่นexfoliative dermatitis)

22. Incidence of serious side effects by type and drug 430 active TB patients treated between 1990-1999 Canada INH RIF PZA EMB Incidence per 100 person-months (Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472-7.)

23. Adjusted hazard of all, or specific, side effects in association with clinical characteristics Any Serious Rash/Fever Hepatitis GI Upset HR 95% CI HR 95% CIHR 95% CI HR 95% CI Female sex2.5 1.3 to 4.71.9 0.7 to 4.82.2 0.7 to 6.9 3.6 0.6 to 11.8 (versus male) Age, yr 35-59 (versus < 35) 1.7 0.8 to 3.8 1.0 0.3 to 3.1 4.8 0.9 to 25 2.1 0.3 to 14.9 60+ (versus < 35) 2.9 1.3 to 6.3 1.3 0.4 to 4.1 7.7 1.5 to 406.4 1.2 to 36 From Asia2.5 1.3 to 5.02.8 1.1 to 7.5 2.2 0.7 to 6.9 3.6 0.8 to 15.2 (versus all others) (Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472-7.)

24. Adjusted hazard of all, or specific, side effects in association with clinical characteristics Any Serious Rash/Fever Hepatitis GI Upset HR 95% CI HR 95% CI HR 95% CI HR 95% CI Drug resistant 1.8 0.8 to 4.3 1.0 0.2 to 4.5 2.7 0.7 to 10.5 0.9 0.1 to 7.3 (versus pansensitive) Abnormal baseline1.6 0.6 to 4.2 2.3 0.6 to 8.0 - - 3.9 0.8 to 19.5 LFTs (versus normal) HIV-positive3.81.05 to 13.45.1 1.02 to 27 4.3 0.5 to 38 - - (versus negative or NA) (Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472-7.)

25. Association of age with interval from start of therapy until occurrence of any major side effect (Cox proportional hazards regression) 17-34 years 35-50 years > 60 years Age >60 (Yee D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1472-7.)

26. Case 1 การรักษา : หยุดยาHRZES เพราะexfoliative dermatitis (เป็นไปได้จากยาทุกตัว) : antihistamine เช่น CPMหรือ Atarax (10) 1x3 pc : corticosteroid เช่น Dexa 5 mg iv ทุก6 ชั่วโมง หรือ Prednisolone oral 2x2 pc : case นี้เป็น active TB (Sputum AFB 3+) เมื่ออาการทางผิวหนังดีขึ้นแล้ว(1-2 wk) ค่อยchallenge ยาanti-TB INH EMB SMหรือ INH EMB Ofloxacin (ในกรณีที่เป็น maculopapular rash เมื่อผื่นดีขึ้น : INH EMB RMP)

27. Re-introduction of anti-TB drugs following drug reaction ¼ tabletแล้วค่อยๆเพิ่มเป็นfull dose

28. Challenge anti-TB drugs • - เมื่อได้ยาเต็มขนาด 3-5วันแล้ว จึงเริ่มพิจารณายาตัวต่อไป • - ถ้ามีอาการแพ้ยาให้หยุดยาจนอาการดีขึ้น จึงเริ่มยาใหม่ตัวต่อไป • ถ้าฤทธิ์ข้างเคียงที่รุนแรงเกิดจากPZA และ/หรือ EMB • และ/หรือ SMไม่ควรchallengeยาดังกล่าวอีก • - เริ่มนับเวลาการรักษาอีกครั้ง ภายหลังเริ่มยาระบบใหม่ได้ • (Modified WHO modules of managing tuberculosis, 2003.)

29. ดังนั้นregiment ที่ได้ น่าจะเป็น 2HES/10-16 HE หรือ 2HEO/10-16 HE ตามผลเพาะเชื้อ ว่าไวต่อยาดังกล่าวหรือไม่ ควรตรวจตา กรณีที่ต้องได้ EMBมากกว่า 2 เดือน (ถ้า high dose EMB 25 mg/kg/d หรือได้ยา > 2 เดือน มีโอกาสเกิด optic neuritis ได้)

30. Case 2ผู้ป่วยชาย 31 ปีอาชีพรับจ้างที่อยู่อ.ภูผาม่านขอนแก่น CC : ไอมากน้ำหนักลดมาประมาณ 3 เดือน PI : 1+ ปีก่อนไข้ต่ำๆไอเสมหะขาวเหนื่อยเพลียไปตรวจรพ.ช. แพทย์บอกเป็นวัณโรคให้ยากินเป็น HRZE แต่ผู้ป่วยบอกกินแล้วเหลืองเหนื่อยมากขึ้นหลังกินยาประมาณ2สัปดาห์ จึงไปที่รพ.เดิมแพทย์เปลี่ยนยาเป็น HES 2เดือนรับยาครบ ต่อมาได้เป็น HE ผู้ป่วยกินยาได้ประมาณ 5 เดือนแล้ว ไม่กินยาต่อ เพราะรู้สึกสบายขึ้นแล้ว 3 เดือนก่อนไอมากขึ้นอีกเสมหะเขียวขาวไม่มีเลือดปนน้ำหนักลดประมาณ 4 กก. ไปตรวจรพ.ช พบ sputum AFB 3+ anti HIV non reactive แพทย์คิดถึงเชื้อดื้อยาจึงส่งตัวมารพ. ขอนแก่น

31. PE: GA Thai cachexic man , lowgrade febrile , full conscious V/S : BP 90/60 mmHg PR 80 /min RR 20 /min BT 38.1 C HEENT : not pale , anicteric , cervical LN impalpable H&L : normal heart sound , coarse crepitation Rt lung Abd: soft not tender , no mass , impalpable liver and spleen Ext : no edema , no clubbing

32. Diagnosis: Suspect MDR TB Proper Treatment ?

33. Progression : ที่รพ.ขอนแก่นได้ส่ง sputum c/s for TB ไปให้ยาเป็น HRZES นัด 1 เดือน 1 เดือนต่อมาผล sputum c/s for TB ยังไม่ออกแต่ผู้ป่วยอาการดีขึ้นจึงให้ยาเช่นเดิมต่อ 1 เดือนต่อมาผล sputum c/s for TB ยังไม่ออก sputum AFB – จึงลดยาเป็น HRZE 1 เดือนต่อมาผล sputum c/s for TB ยังไม่ออกผู้ป่วยรู้สึกสบายดีนน.ขึ้นจากตอนเริ่มรักษา 4 กก. sputum AFB – ยังให้ HRZE

34. 2 เดือนต่อมาผู้ป่วยรู้สึกสบายดีนน.ขึ้นอีก 1 กก. ไอห่างๆไม่ไข้ทำงานปกติได้ ผล sputum c/s for TB ขึ้นเชื้อ M. tuberculosis sense Kanamycin , Ofloxacin Resist Streptomycin , INH , Rifampicin , Ethambutol ไม่มีผลของ PZA หรือยาอื่นๆ

35. Management of “Difficult to Treat” Tuberculosis Patients Boonsong Patjanasoontorn, MD, FCCP, FCCM Associate Professor of Medicine Division of Respiratory & Critical Care Medicine Department of Medicine Faculty of Medicine, Khon Kaen University boopat@kku.ac.th

36. HIROSHIMA 6 August 1945

40. Tuberculosis: Global Epidemic 2000s Tip of the iceberg Estimated new cases: 9.2 m. in 2001 10.2 m. in 2005 Estimated TB deaths: ~ 3-3.5 m./year in 2000s. Tuberculosis Programme / WHO 2001

41. Tuberculosis: Global Epidemic 2000s Tip of the iceberg • “Latent TB infection ~ 1 in 3 (2 billions) of world populations • 10 % develop active TB sometimes in their lifetime • ~16 million are TB/HIV co-infection: 3-10 % develop active TB yearly. Much bigger part lurk below surface Tuberculosis Programme/WHO2001

44. TB & HIV: A Cursed Duet

46. Case 1: Elderly Tuberculosis with Exfoliation After Start Anti-TB • Case 2: Man With Active Tuberculosis After Defaulted • Case 3: Young Middle Symptomatic HIV with Active TB • Case 4: Jaundice After Treatment of TB

47. Management of “Difficult to Treat” Tuberculosis Patients Re-treatment after Default Boonsong Patjanasoontorn, MD, FCCP, FCCM Associate Professor of Medicine Division of Respiratory & Critical Care Medicine Department of Medicine Faculty of Medicine, Khon Kaen University boopat@kku.ac.th

48. Case 2 Treatment after Default • Is this the drug resistant tuberculosis? • Primary or acquired ? • Which agent or agents? • Monoresistance or Polyresistance? • Which type? • Compound Resistance or • Multiple drug Resistance (MDR-TB) • How to manage this difficult TB case?

49. Drug resistance: TYPE • Acquired resistance: resistance after treatment • Primary resistance: resistance before start initial treatment • Combined or overall resistance: combination of both types of resistance

50. Drug resistance: TYPE • Transmitted resistance: • known “source case” & • confirmed by DNA fingerprint (RFLP)