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N.DEBZI Clinique Médicale CHU MUSTAPHA ALGER

Données Récentes ETV Symposium BMS Congrès National Hépato-Gastroentérologie 9-10 Décembre 2009 Alger HCA. N.DEBZI Clinique Médicale CHU MUSTAPHA ALGER. Agenda. 1 ) Données d’efficacité d’Entecavir à long terme 2 ) Données de résistance

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Presentation Transcript

  1. Données Récentes ETVSymposium BMS Congrès NationalHépato-Gastroentérologie 9-10 Décembre 2009 Alger HCA N.DEBZI Clinique MédicaleCHU MUSTAPHA ALGER

  2. Agenda 1 )Donnéesd’efficacitéd’Entecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Donnéesd’histologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD Lampertico update Gish :perteAgHbs 5)Conclusion

  3. Agenda 1 )Donnéesd’efficacitéd’Entecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Donnéesd’histologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD lampertico update gish :perteAgHbs 5)Conclusion

  4. 13 27 12 10 18 10 10 13 14 19 31 27 48 33 18 Caractéristiques des patients en phase III dans les études ETV Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894.Hepatology 2008;48:706A.

  5. Patients avec HBV DNA <300 copies/mL à 5 ans ETV-022 HBeAg(+) ETV Long-term Cohort (ETV-022→ETV-901) Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 1 94% 91% 89% 83% 67% 55% Proportion of Patients (%) HBV DNA <300 copies/mL n = 236/354 80/146 116/140 116/131 98/108 88/94a Han S, et al Poster 893 a 5 patients who remained on treatment at the Year 5 visit had missing PCR values (NC=M) 5

  6. Agenda 1 )Donnéesd’efficacitéd’Entecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Donnéesd’histologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD lampertico update gish :perteAgHbs 5)Conclusion

  7. Taux de résistance à 6 ans chez des patients naïfs sous analogues nucleos(t)ide Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6 72 Weeks LVD1 – 23% 46% 55% 71% 80% ADV‡1 – 0% 3% 11% 18% 29% LdT†2,3 – – – – 5% 25% TDF§4 – – – – 0% 0%§ 1.2% 6 ETV*5 <1% <1% 1.2% 1.2% 1.2% § Patients with HBV DNA ≥400 copies/mL at Week 72 could add FTC to TDF; therefore resistance to TDF monotherapy after 72 weeks cannot be fully ascertained5,6* Cumulative probabilities of resistance taken; † Naïve HBeAg (+) ; ‡ Naïve HBeAg(-); N/A not available 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

  8. Agenda 1 )Donnéesd’efficacitéd’Entecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Donnéesd’histologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD lampertico update gish :perteAgHbs 5)Conclusion

  9. 13 27 12 10 18 10 10 13 14 19 31 27 48 33 18 Caractéristiques des patients en phase III dans les études ETV Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894.Hepatology 2008;48:706A.

  10. Evaluation de l’efficacitéhistologique : Nucleoside-naïve patients from: • Etude 901 • Minimum de 3 ans sous ETV • PBH à l’inclusion et à long terme • Knodell necroinflammatory score of ≥2 à l’inclusion ETV-022 HBeAg(+) ETV-027 HBeAg(-) Biopsy Biopsy (optional) Biopsy Baseline Week 48 (Year 1) Week 96 (Year 2) Week 144* (Year 3) Week 192†(Year 4) Week 240†(Year 5) Week 288†(Year 6) Week 336 † (Year 7) Time on ETV *Week 144 (+24 weeks) † (±24 weeks) Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894.Hepatology 2008;48:706A.

  11. PBH (n=57) les différentesévaluations 60 50 45 40 30 Number of biopsies 20 10 6 4 1 1 0 144 (Year 3) 192 (Year 4) 240 (Year 5) 288 (Year 6) 336 (Year 7) Week (Year) of biopsy Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894.Hepatology 2008;48:706A.

  12. Répartition en fonction du score nécrotico-inflammatoire de Knodell à l’inclusion ,1an , 3 et 7 ans 60 Knodell necroinflammatory Score 50 40 10–14 7–9 Patients (n) 30 4–6 0–3 Missing 20 n=57 10 0 Baseline Week 48 Long-term Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894.Hepatology 2008;48:706A.

  13. Répartition en fonction duIshak score de fibroseà l’inclusion , 1an , 3 et 7 ans 60 Ishak fibrosis score 50 6 40 5 4 Patients (n) 30 3 2 20 1 0 Missing 10 n=57 0 Baseline Week 48 Long-term* Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894.Hepatology 2008;48:706A.

  14. Améliorationhistologique à long terme chez la majorité des patients (96%) traités par ETV Improvement in Ishak fibrosis score (≥1-point decrease) Histological improvement* 96% 100 100 88% 73% 80 80 60 60 Proportion of patients (%) Proportion of patients (%) 40 40 32% 20 20 41/56† 55/57 18/56† 50/57 0 0 Week 48 Long-term‡ Week 48 Long-term‡ * ≥2-point decrease in Knodell necroinflammatory score and no worsening of Knodell fibrosis score compared to baseline. † One patient had an inadequate Week 48 biopsy. ‡ Median time of long-term biopsy: 280 weeks (range: 144–316 weeks). Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894.Hepatology 2008;48:706A.

  15. 10 patients à l’inclusionavaientunefibroseavancée/cirrhose (Ishak fibrosis score=4, 5 or 6) Tous les patients onteuuneamélioration du score Ishak fibrosis (amélioration ≥1-point ) 4 patients avaientunecirrhose à la PBH , tousontamélioré le score d’Ishak de fibrose L’améliorationmoyenne du score Ishak de fibroseétait de moins 3 points( -1 to -4) Réversibilité de la fibroseavancée/cirrhose Liaw Y-F, et al. AASLD, October 3–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894.Hepatology 2008;48:706A.

  16. Agenda 1 )Donnéesd’efficacitéd’Entecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Donnéesd’histologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD Lampertico update Gish :perteAgHbs 5)Conclusion

  17. Entecavir chez les patients atteints d’hépatite chronique B Naïfs d’analogues : Efficacité à long-terme : Etude multicentrique chez 376 patients P. Lampertico1, M. Viganò1, F. Facchetti1, E. Minola2, O. Fracassetti2, F. Suter2, S. Zaltron3, M. Puoti3, G. Carosi3, G. Gubertini4, C. Magni4, G. Rizzardini4, A. Testa5, G. Antonucci5, E. Fatta6, S. Fargion6, P. Del Poggio7, B. Coco8, M. R. Brunetto8, M. Andreoletti9, A. Colli9, M. Fasano10, T. A. Santantonio11, G. Colloredo12, Luisa Pasulo13, S. Fagiuoli13, F. Fumagalli Maldini14, M. Milanese14,Natalia Terreni15, Giancarlo Spinzi15, M. Quagliolo16, M. Borzio16, G. Lunghi17, M. Pozzi18, R. Soffredini1, M. Colombo1

  18. Patients et Méthodes Etude Cohorte retrospective/prospective , multicentrique (16 centres italiens) Patients 376 patients consécutifs naïfs d’analogues Inclusion : 2007-2008 Traitement ETV 0.5 mg Follow-up 21 mois (5-30) Bio Mol : HBV-DNA (LLQ 12 U/mL) ETV-resistance (INNO-LiPA HBV DR V2-3) Monitoring: Tous les 3 mois

  19. Critères d’évaluation Efficacité - Réponse virologique (HBV DNA <12 U/ml)* - Non réponse primaire (pas de diminution <1 log à S 12 )* - Réponse virologique partielle (HBV DNA positif à S 48)* - Rebond virologique (> 1 log HBV DNA vs nadir) - ETV resistance (rt180, 184, 202, 204, 250) - Séroconversion HBeAg/HBsAg - Normalisation des ALT (< ULN) - CHC , survie Tolérance - Effets indésirables * EASL HBV Guidelines, J Hepatol 2009

  20. Caractéristiques cliniques et virologiques à l’inclusion Nombre 376 Age 58 (18-82) Sexe 283 (75%) HBeAg negative 314 (84%) HBV-DNA, log U/ml* 6.0 (1.5-9) ALT, U/ml* 92 (11-2441) Genotype D 101/125 (81%) Cirrhose 178 (47%) BMI > 25 154/339 (45%)Maladies associées 204 (55%) * Median (range)

  21. Réponse virologique à M 24 (HBV DNA < 12 U/ml) 96% 100 94% 87% 80 73% 60 Patients % 40 20 0% 0 24 6 12 18 Baseline Months Patients on f-up 376 359 335 246 120 3 (1%) patients had a Primary Non Response at week 12

  22. Probabilité de la réponse virologique en fonction de la charge virale à l’inclusion 100% 100% DNA <5 log 80% DNA 5-8 log Patients with undetectableHBV DNA (< 12 U/ml) DNA >8 log P<0.0001 Months 0 108 26 2 0 Patients still at risk 5 0 199 119 23 2 64 49 23 8 * Kaplan-Meier estimates

  23. Séroconversion – Ag HBe Patients with HBeAgseroconversion 38% 20% Months Patients: - at risk 6 65 59 44 23 - on f-up 18 65 60 53 38

  24. Perte de l’AgHBsAg et Ag HBs quantitatif HBsAg loss* Decline of qHBsAg (n=79 ) 100 10 80 8 70% 6% 60 6 Patients (%) Patients (%) 40 4 21% 1.6% 20 2 9% 0.6% N=15 N=49 N=6 N=6 N=4 N=2 0 0 Decreased* (>0.5 log) Unchanged (± 0.5 log) Increased (> 0.5 log) All (n=376) HBeAg pos (n=65) HBeAg neg (n=311) *4 patients seroconverted to anti-HBs and stopped ETV *3 patients cleared HBsAg 2 patients with HBsAg < 10 IU/ml

  25. Réponse virologique partielle * à S 48 38/335 (11%) had a Partial Virological Response: HBV DNA 2.9 (1.1-5.5) log IU/ml 30 patients had >6 month follow-up * HBV DNA as IU/ml detectable at week 48 (EASL 2009 HBV guidelines) ** TDF + ETV combo *** INNOLiPA performed in 10 pts (DNA > 100 U): 1 had a rtM204I as a minor population

  26. HBsAg SEROCONVERSION HBs LE CHAMPION DES CRITÈRES Seroconversion HBs Seroconversion HBe ADN VHB négatif 1 2 3

  27. HBV DNA < 400 copies/mL 87% 80 73% 70 63% 60 50 40 30 20% 19% 20 7% 10 0 IFN PEG a2a +placebo IFN PEG a2a +LAM IFN PEG a2a +LAM IFN PEG a2a + placebo LAM LAM Fin Tx S24 post-Tx Marcellin et al. NEJM 2004

  28. NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 4% 3% 3% 2% 0% 0% HBs - Séroconversion HBs Marcellin et al. NEJM 2004

  29. IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe-NEGATIF RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS 6 mois 3 ans n=177 n=116 50 40 36 Patients (%) 30 31 20 19 18 10 8 4 0 ADN VHB<400 cp/mL ALAT N AgHBs négatif Marcellin et al. Gastroenterology 2009

  30. Abstract # 388 Perte de l’Ag HBs chez les patients HBeAg(+) , naïfs d’analogues après traitement parEntecavirouLamivudine: Evaluation des Génotypes Robert Gish1, Ting-Tsung Chang2, Ching-Lung Lai3, Robert de Man4, Fred Poordad5, Dong Xu6, Helena Brett-Smith6, Melissa Harris6, Uchenna Iloeje6, Hong Tang6 1Division of Hepatology and Complex GI, Physicians Foundation California Pacific Medical Center, San Francisco, California, USA 2National Cheng Kung University Medical College, Tainan, Taiwan 3Department of Medicine, University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China 4Erasmus Medical Center, University Hospital Rotterdam, The Netherlands 5Department of Hepatology and Liver Transplantation, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California, USA 6Bristol-Myers Squibb Company, Research & Development, USA

  31. Introduction • Le taux de disparitionspontanée de l’Ag HBs estestimée 0.5% à 1.7% par an • Cetauxvarie en fonction des populations • Au cours de la phase III de l’ étude ETV-022, 5.1% des patients Ag Hbe + traités par ETV onteuunedisparition de l’AgHbs à S 120 • Dansce travail il a étéevalué la perte de l’AgHbs en fonction des génotypes du VHB

  32. Méthodes • L’ Ag HBs a été recherché régulièrementdurant le traitement et le suivi par la méthode Abbott AxSYMmicroparticle enzyme immunoassay • La perte de l’AgHbsestaffirméesur 2 mesuresconsécutivesdurant le traitement .

  33. 12 25 26 54 54 29 11 4 4 11 21 Caractéristiques cliniques et virologiques des patients avec et sans perte de l’ Ag Hbs à S 120 .

  34. Caractéristiques cliniques des patients avec perte et sans perte de l’Ag Hbs à S 120

  35. A F D C B Figure 1. HBsAg loss by week 120 n/N (%) % de patients avec perte de l’ Ag Hbs à S 120 selon le génotype et le traitementadministré ETV LVD 13.5% % with HBsAg loss 10% 8.4% 7.1% 5.1% 4.1% 2.9% 2.8% 1.3% 0.9% 0% 0% 0% 0% 8/94 7/100 2/68 1/77 1/111 0/90 5/37 2/49 2/20 0/12 0/24 0/27 18/354 10/355 Other Total Genotype

  36. Le traitement séquentiel du VHB ETV 0,5 mg/j > 6 mois ADN-VHB < 12 UI/ml et ALAT normales 50 patients ETV 0,5 mg/j 25 patients LAM 100 mg/j 25 patients Suivi 48 semaines ↑ ALAT = 0 % Rebond ADN-VHB = 12 % (n = 3) Suivi 48 semaines ↑ ALAT = 0 % Rebond ADN-VHB = 0 %  Ces résultats préliminaires suggèrent que ce traitement séquentiel pourrait être efficace sous réserve d’une surveillance virologique rigoureuse et d’une observance optimisée ADN-VHB = 23 UI/ml à S12 ADN-VHB = 93 UI/ml à S12 ADN-VHB = 86 UI/ml à S24 → LAM remplacé par ETV 0,5 mg/j ADN-VHB < 12 UI/ml à S48 (3/3) • Cette stratégie pourrait être intéressante pour les pays où l’accès aux analogues de 2e génération est limité du fait de leur coût AASLD 2009 – Fung J., Hong Kong, Abstract 433 actualisé

  37. Combinaison entecavir + tenofovir Suivi multicentrique ouvert de 23 malades avec antigène HBe positif et 16 malades avec antigène HBe négatif multirésistants ou répondeurs partiels à des traitements précédents par analogues nucléo(t)idiques et présentant une maladie hépatique avancée, traités par la combinaison ténofovir (245 mg/j) et entécavir (1 mg/j) 1011 TDF + ETV 1 1 109 4 107 Réduction médiane de 3,5 log (0-7 log ; p = 0,0001) 6 1 ADN VHB (c/ml) 105 6 1 8 5 1 5 3 8 1 1 102 7 6 5 4 1 Seuil de détection 16 19 17 17 16 10 1 0(n = 39) 3(n = 37) 6(n = 28) 9(n = 22) 12(n = 19) 15(n = 16) 18(n = 10) Durée (mois) AASLD 2009 – Petersen P., Allemagne, Abstract 405 actualisé

  38. Agenda 1 )Donnéesd’efficacitéd’Entecavir à long terme 2 )Données de résistance 3) Donnéesd’histologie à long terme avec Entecavir 4) Post-AASLD lampertico update gish :perteAgHbs 5)Conclusion

  39. Conclusions • Efficacitévirologique : Réduction de plus de 90% de la Charge virale . • Données de résistance à 6 ans = 1% • Améliorationhistologique à long termeAmélioration des lésionsnécrotico-inflammatoires et du score de fibrose • Chez les répondeurspartiels : Suppression de la charge virale : Association ETV - TDF • 5% des patients traités par ETV présenteuneperte de l’AgHbs , patients Génotype A –D , 9.8% (13/132) ETV / 6% (9/150) LAM

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