ORMONI

1. ORMONI

2. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Il Sistema endocrino regola le funzioni cellulari mediante “messaggeri molecolari od ormoni”secreti da ghiandole endocrine o cellule ghiandolari di vari tessuti (es. nervoso, gastrointestinale).I meccanismi di interazione ormonale possono essere “endocrini” (via sangue su cellule bersaglio lontane), “paracrini” (diretto su cellule bersaglio vicine), “autocrini” (su propri recettori cellulari).

3. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Il Sistema endocrino regola le funzioni cellulari mediante “messaggeri molecolari od ormoni”secreti da ghiandole endocrine o cellule ghiandolari di vari tessuti (es. nervoso, gastrointestinale) • I meccanismi di interazione ormonale possono essere “endocrini” (via sangue su cellule bersaglio lontane), “paracrini” (diretto su cellule bersaglio vicine), “autocrini” (su propri recettori cellulari).

4. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Principali ghiandole endocrine:ipotalamo, ipofisi, tiroide, paratiroide, surrene, pancreas,rene,gonadi (testicoli, ovaie-corpo luteo), placenta. Le ghiandole esocrine secernono sudore, saliva o succhi digestivi nell’ambiente esterno (cute, bocca o tubo digerente). • Il sistema nervosocontrolla quello endocrino: tramite meccanismi neuroumorali ipotalamici (via assoni neurali o nel sangue) e innervazione del sistema nervoso autonomo (midollare surrenale).

5. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Meccanismi di regolazione degli ormoni: i principali sono meccanismi a feed-back negativo (es. circuito breve o lungo sull’asse ipotalamo-ipofisi) e feed-back positivo (effetto amplificatorio dell’estrogeno sull’ipofisi che causa l’ovulazione) • Innesco della regolazione: tali meccanismi sono innescati dalla concentrazione di ormoni e di altre molecole (es. glucosio) o ioni (es. Ca2+)

6. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Meccanismi di regolazione degli ormoni: meccanismi a feed-back negativo (es. circuito breve o lungo sull’asse ipotalamo-ipofisi) e feed-back positivo (effetto amplificatorio dell’estrogeno sull’ipofisi che causa l’ovulazione). Tali meccanismi sono innescati dalla concentrazione di ormoni e di altre molecole (es. glucosio) o ioni (es. Ca2+).

7. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Natura molecolare dei tre tipi di ormoni: • proteica (peptidi, polipeptidi e glicoproteine) • lipidica (stereoidi derivati dal colesterolo e derivazione di acidi grassi) • aminoacidica (tirosina e triptofano). • lucido

8. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Regolazione dei recettori ormonali: • relazione dose-risposta • sensibilità del recettore • desensibilizzazione/sensibilizzazione mediante variazioni del numero e dell’affinità dei recettori ormonali.

9. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Meccanismo d’azione degli ormoni peptidici basato su recettori di membrana e secondi messaggeri nel citoplasma:complesso ormone-recettore sulle cellule bersaglio, accoppiamento recettore-proteina G, proteine effettrici (enzimi adenilciclasi e fosfolipasi C), secondi messaggeri per l’amplificazione del segnale ormonale (AMPc, IP3/Ca2+), proteinchinasi fosforilanti proteine citoplasmatiche e nucleari.

10. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Meccanismo d’azione degli ormoni steroidei e tiroidei:attraversamento delle membrane cellulari e nucleari, complesso ormone-recettore nel nucleo, trascrizione del DNA-RNAm, migrazione dello RNAm nel citoplasma e sintesi proteica.

11. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Meccanismo d’azione dell’insulina e dei fattori di crescita insulino-simili (somatomedine): complesso ormone-recettore sulle cellule bersaglio, attivazione della tirosinchinasi e conseguente fosforilazione di proteine ed enzimi (proteine G, proteinchinasi, fosfatasi, fosfolipasi C), trasporto del complesso ormone-recettore nel citoplasma (endocitosi) e sua degradazione.

12. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • IPOTALAMO • L’ipotalamo controlla la contrazione della muscolatura scheletrica in modo subcosciente dirigendo schemi di risposte associati a stati d’animo come la rabbia, il dolore, il piacere; esso controlla le funzioni autonome come il battito cardiaco, la pressione sanguigna, la respirazione e la digestione agendo sul bulbo e sul ponte; coordina le attività del sistema nervoso con quelle del sistema endocrino inibendo o stimolando le cellule dell’ipofisi mediante la produzione di ormoni regolatori rilasciati in circolo; produce ormoni grazie al nucleo sopraottico (produce ormone antidiuretico che consente il riassorbimento di acqua a livello dei tubuli renali) e al nucleo paraventricolare (produce ossitocina che stimola la contrazione della parete uterina e la secrezione della ghiandola mammaria);

13. IPOTALAMO

14. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • IPOTALAMO • E’ il punto di origine di impulsi che determinano la stimolazione del centro della fame e della sete; coordina le funzioni volontarie ed automatiche; regola la temperatura corporea (l’area preottica invia informazioni al centro vasomotore localizzato nel bulbo in grado di controllare l’afflusso di sangue mediante regolazione del calibro dei vasi); regola i ritmi circadiani (il nucleo soprachiasmatico coordina tutte le attività legate al ritmo giorno/notte; esso riceve impulsi dalla retina e invia ad altri nuclei dell’ipotalamo, all’epifisi e alla formazione reticolare).

15. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Gli ormoni ipotalamici determinano, a livello dell’adenoipofisi, la sintesi, l’accumulo e quindi la immissione nel sangue di una serie di prodotti che vengono chiamate tropine in quanto agiscono su altre ghiandole del sistema endocrino che sono dipendenti dall’ipofisi (ovaio, testicolo,  tiroide, mammella, corticale del surrene).Gli ormoni ipotalamici sono indicati come Relasing Hormones (RH) e cioè sostanze che stimolano la  dismissione e l’ingresso nel sangue degli ormoni ipofisari.Gli RH sono : • Il GnRH o relasing hormone per le due gonadotropine ipofisarieLH ed FSH, agenti sulle ovaie per l’induzione dell’ovulazione; • Un relasing hormone per la tireostimolina ipofisaria o TRH agente sulla tiroide; • Un relasing hormone per l’ormone ipofisario della crescita o GHRH; • Un relasing hormone per la tropina che stimola la corticale del surrene o CRH, inducendola a sua volta a produrre l’ormone cortisolo;

16. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • IPOFISI • Essa è suddivisa in due porzioni, una anteriore, o adenoipofisi, ed una posteriore, o neuroipofisi.L’adenoipofisi è collegata all’ipotalamo da un sistema di vasi sanguigni nel quale vengono immessi gli ormoni ipotalamici che arrivano così all’ipofisi. Allo stesso modo, sempre attraverso questo sistema, gli ormoni prodotti dall’ipofisi possono giungere all’ipotalamo ed influenzarne le sue funzioni.

17. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • L'ipotalamo modula l'attività dei lobi anteriore e posteriore dell'ipofisi in due modi diversi. I neurormoni da esso sintetizzati raggiungono l'ipofisi anteriore (adenoipofisi) direttamente attraverso un sistema vascolare portale specializzato e regolano la sintesi e la secrezione dei sei principali ormoni peptidici dell'ipofisi anteriore. Gli ormoni ipofisari, a loro volta, regolano la funzione delle ghiandole endocrine periferiche (tiroide, surreni e gonadi), oltre all'accrescimento e alla lattazione. Non esistono connessioni neurali dirette tra l'ipotalamo e l'ipofisi anteriore. Al contrario, l'ipofisi posteriore (neuroipofisi) è costituita da assoni che originano dai corpi cellulari di neuroni localizzati nell'ipotalamo. Questi assoni servono come siti di deposito per due ormoni peptidici sintetizzati nell'ipotalamo, i quali a livello periferico hanno la funzione di regolare il bilancio idrico, l'emissione del latte e la contrazione della muscolatura uterina ADH e OSSITOCINA

18. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • ADENOIPOFISI • Sotto lo stimolo o l’inibizione dell’ipotalamo, l'adenoipofisi produce una serie di ormoni o tropine di natura proteica ed altre sostanze, come per esempio le endorfine, che si trovano anche nel cervello ed hanno una struttura chimica che assomiglia a quella degli oppioidi.Gli ormoni ipofisari sono rappresentati da: • Gonadotropina FSH (ormone stimolante il follicolo); • Gonadotropina LH (ormone luteinizzante); • ICSH (ormone stimolante le cellule interstiziali del testicolo) nell’uomo; • Prolattina, importante nella preparazione della ghiandola mammaria durante la gravidanza e nella sua funzione durante l’allattamento. Al di fuori dello stato gravidico, i livelli di prolattina non fisiologici possono influenzare negativamente i meccanismi della fertilità e quindi della riproduzione; • Il TSH (tropina stimolante la tiroide); • L’ACTH (tropina stimolante la corticale del surrene); • Il GH (tropina stimolante l’accrescimento corporeo); Le gonadotropine agiscono sulle gonadi (ovaio e testicolo). L’ovaio, sotto lo stimolo delle gonadotropine, secerne tre ormoni che derivano dal colesterolo: estrogeni, androgeni, progesterone e suoi derivati.

19. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • NEUROIPOFISI • Esiste nell’ipofisi anche un lobo posteriore a struttura nervosa, chiamata neuroipofisi, a cui arrivano direttamente dall’ipotalamo, stavolta non attraverso il sangue ma tramite dei prolungamenti di neuroni, una serie di sostanze prodotte dai neuroni dell’ipotalamo stesso. Queste, vengono poi immesse nel circolo sanguigno ed hanno azioni su tutto l’organismo. Fra esse, le più importanti sono l’ADH o ormone antidiuretico o vasopressina, responsabile della ritenzione di sodio, e l’ossitocina, che stimola la contrazione della muscolatura dell’utero durante il parto e le cellule muscolari (mioepiteliali) della mammella durante l’allattamento per favorire l’uscita del latte.

20. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • GHIANDOLE ENDOCRINE PRIMARIE. IPOTALAMO-IPOFISI POSTERIORE: Le cellule grandi di nuclei ipotalamici sopraottico e paraventricolare producono ormone antidiuretico (riassorbimento renale dell’acqua) e ossitocina (contrazioni uterine nel parto, contrazione mioepiteliale dei dotti galattofori facilitante l’eiezione del latte). Tali ormoni sono depositati e rilasciati dall’ipofisi posteriore.

21. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • IPOFISI ANTERIORE: Tropine quali l’ormone somatotropo (crescita di tessuti corporei), prolattina (sviluppo mammario e lattogenesi; in alte dosi inibisce ciclo mestruale/fertilità femminile e libido maschile), ormone adrenocorticotropo (rilascio steroidi corticosurrenali ed espansione dei melanofori cutanei/mucosi durante stress psico-fisici e risposte di “attacco-fuga”), ormone tireotropo (rilascio di ormone tiroideo implicato nella crescita e nel metabolismo), gonadotropine (ormonefollicolo-stimolante e l’ormone luteinizzante per lo sviluppo di cellule germinali e la produzione di ormoni sessuali in testicoli/ovaie), melatonina nell’epifisi per i ritmi circadiani sincronizzati su giorno-notte

22. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • TIROIDE:l’unità funzionale (follicolo) produce, immagazzina e rilascia ormone tiroideo (T3, T4) che influisce sullo sviluppo psico-fisico dell’organismo, sul comportamento (attenzione, reattività) e sul metabolismo di tutte le cellule. La tiroide secerne anche calcitonina che regola la concentrazione plasmatica di calcio. PARATIROIDE:secerne ormone paratiroideo (paratormone) che regola la concentrazione plasmatica di calcio. TIMO: secerne timosina che regola la produzione e la funzione dei linfociti T del sistema immunitario

23. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO PANCREAS Il pancreas è una ghiandola impari situata al di sotto del diaframma in rapporto di contiguità con duodeno, coledoco, ilo della milza, e rene sinistro. E’ suddiviso funzionalmente in due componenti: pancreas esocrino che rappresenta il 98% delle cellule ed responsabile della sintesi e secrezione nel duodeno degli enzimi digestivi; pancreas endocrino restante 2% della popolazione cellulare, deputata alla sintesi e alla secrezione nella vena porta di 4 ormoni principali: insulina, glucagone, somatostatina, polipeptide pancreatico.

24. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO Il 90% delle cellule endocrine sono raggruppate in particolari aggregati rotondeggianti denominate “insule pancreatiche”o isole di Langerhans. Nelle isole pancreatiche le cellule A o a secernono glucagone, le cellule B o b producono insulina, le cellule D o d somatostatina e le cellule PP o F secernono il polipeptide pancreatico.

25. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • GLUCAGONE E’ costituito da 29 aminoacidi, secreto dalle cellule A delle isole di Langerhans. E’ secreto in risposta a stimoli fisiologici e parafisiologici come il digiuno prolungato, l’ipoglicemia, l’esercizio fisico intenso, i glicocorticoidi, le catecolamine, le endorfine. La sua secrezione è soppressa dal glucosio (iperglicemia), dall’insulina, da elevati livelli di acidi grassi liberi. AZIONI BIOLOGICHE AUMENTO DEL RILASCIO DI GLUCOSIO INIBIZIONE DELLA GLICOGENOSINTESI STIMOLAZIONE DELLA GLICOGENOLISI DELLA NEOGLUCOGENESI, DELLA CHETOGENESI

26. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • SOMATOSTATINA E’ un polipeptide ciclico costituito da 14 aminoacidi secreto dalle cellule d poste alla periferia delle insule . Valori normali nel sangue 10-80 pg/ml. Emivita plasmatica inferiore a tre minuti, siti di inattivazione il fegato e il rene. La somatostatina agisce sia sulle cellule vicine a quelle d (azione paracrina) sia a distanza azione endocrina. EFFETTI INIBITORI : sulla secrezione di GH, insulina, glucagone, gastrina, TSH. Provoca un rallentamento dello svuotamento gastrico della secrezione gastrica e pancreatica, un rallentamento della motilità intestinale ed una riduzione dell’assorbimento di glucosio, aminoacidi e acidi grassi liberi.

27. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • POLIPEPTIDE PANCREATICO PP E’ costituito da una catena lineare di 36 aminoacidi Emivita plasmatica di 5 min. I piu’ potenti stimolatori della secrezione di PP sono i pasti ricchi di proteine e grassi, l’ipoglicemia, l’esercizio fisico, lo stress e la stimolazione parasimpatica. Somatostatina e iperglicemia svolgono un azione inibitoria sulla secrezione di PP. IL PP non agisce né sulla secrezione di insulina né su quella di glicogeno. Ha un effetto inibitorio sulla secrezione pancreatica del bicarbonato e di proteine, sulla secrezione biliare e sulla motilità della colecisti.

28. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • INSULINA • E’ un ormone polipeptidico di 51 aminoacidi secreto dalle cellule b delle isole di Langerhans; è costituita da due catene polipeptidiche A (21 aa) e B (30 aa) tenuti insieme da due ponti disolfuro intercatenari. • La biosintesi dell’insulina è codificata da un singolo gene localizzato sul braccio corto del cromosoma 11. • L’emivita biologica è tra 3 e 8 min perché la sua azione deve essere rapidamente reversibile. • Fegato e rene sono coinvolti nell’inattivazione di circa l’80% dell’ormone nelle 24h.

29. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE La secrezione di insulina è stimolata da : Glucosio, mannosio Alcuni aminoacidi (leucina, arginina) Acidi grassi liberi Alcuni ormoni (GIP, la gastrina, colecistochinina) Stimolazione vagale, b adrenergica

30. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • La secrezione di insulina è inibita da: • Ipoglicemia • Somatostatina • L’attività a adrenergica • Alcuni farmaci (diazossido, fenitoina vinblastina)

31. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • L’insulina influenza il metabolismo dei carboidrati, lipidi, proteine, favorendo la conservazione dell’energia che viene introdotta nell’organismo con gli alimenti. Stimola: • GLICOGENOSINTESI • LIPOGENESI • SINTESI PROTEICA Inibisce : • GLICOGENOLISI • PROTEOLISI • GLUCONEOGENESI E CHETOGENESI

32. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • RECETTORE INSULINICO Il recettore è una glicoproteina tetramerica costituita da due subunità ae da due subunità b. La subunità a idrofila è situata a livello extracellulare e contiene il sito legante per l’insulina, la subunità bidrofoba è costituita da una porzione intramembrana che contiene un sistema protein-chinasico con prevalente attività tirosin chinasica. E’ codificato da un singolo gene posto sul braccio corto del cromosoma 19 I complessi insulino-recettore vengono in parte internalizzati con successiva degradazione dell’insulina e riutilizzazione dei recettori

33. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • DIABETE MELLITO tipo I e II

34. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • DIABETE MELLITO • Il diabete è una sindrome endocrino-metabolica a diversa etiopatogenesi, caratterizzata dalla presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia) e dovuta a un’alterata quantità o funzione dell’insulina. • diabete tipo I o insulino-dipendente a patogenesi autoimmune • diabete tipo II non insulino dipendente, familiare non autoimmune

35. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • DIABETE MELLITO DI TIPO I O INSULINO DIPENDENTE (IDDM) Viene definito una malattia multifattoriale in quanto determinato da una complessa combinazione di fattori genetici e ambientali. Si tratta di una malattia autoimmune derivante dalla progressiva e completa distruzione delle cellule B pancreatiche che producono l’insulina. LA DISTRUZIONE DELLE CELLULE B PANCREATICHE E’ IL RISULTATO FINALE DI UN PROCESSO AUTOIMMUNE IINNESCATO IN SOGGETTI GENETICAMENTE SUSCETTIBILI, DA FATTORI AMBIENTALI (VIRUS O SOSTANZE TOSSICHE).

36. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • Le malattie autoimmuni sono caratterizzate dalla produzione di una risposta immunitaria contro tessuti propri e/o dalla presenza di linfociti T effettori autoreattivi. In effetti nelle isolette pancreatiche dei soggetti diabetici si può evidenziare un infiltrato cellulare, contenente linfociti autoreattivi responsabili del danno cellulare. Nella maggioranza dei casi è possibile evidenziare sia una risposta cellulare che una risposta anticorpale autoimmune.

37. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • DIABETE TIPO I • DIABETE MELLITO DI TIPO 1 Ha patogenesi immunitaria. Fattori genetici sono correlati, ma l'insorgenza e può seguire, tra l'altro, il morbillo, l'epatite o le infezioni da coxackievirus. Si teorizza che tali infezioni realizzino una risposta autoimmunitaria con la comparsa in piu’ di linfociti T citotossici che completino la distruzione delle cellule β del pancreas, producenti insulina.Tuttavia lo stato omozigote per un allele non fa aumentare ulteriormente il rischio.È stata dimostrata l'importanza delle posizioni 45 e 57 della catena DQb nella suscettibilità al diabete I.

38. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • DIABETE TIPO I FATTORI GENETICI E’ una malattia a componente poligenica con il maggiore gene di rischio o di suscettibilità localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 legato al complesso maggiore di istocompatibilità (MHC o HLA da Human leuckocite Antigens) che prende il nome di IDDM1. Locus IDMM2 localizzato sul braccio corto del cromosoma 11 comprendenti regioni geniche per l’isulina. La regione IDDM1 comprende i geni che codificano per gli antigeni HLA-DQ e HLA-DR. La presenza di HLA B8 o B15 aumenta di circa tre volte il rischio di sviluppare diabete I, gli antigeni DR3 e DR4 aumentano tale rischio di 4-5 volte e un'associazione di questi antigeni (per esempio B6/B15) fino a dieci volte. Il ruolo della sottoregione DQ sembra essere ancora piu’importante; infatti i soggetti che codificano per l’acido aspartico in posizione 57 nella catena b di DQ (Aspb57) mostrano una ridotta suscettibilità a sviluppare il diabete, mentre i soggetti omozigoti per Aspb57 hanno un elevata suscettibilità.

39. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • FATTORI GENETICI La regione IDMM1 comprende i geni che codificano per gli aplotipi HLA-DQ e HLA-DR (MHC di classe II). Queste glicoproteine sono coinvolte nel legame e nella presentazione degli antigeni peptidici al recettore delle cellule T helper CD4+. Il riconoscimento del complesso HLA-peptide da parte del recettore delle cellule T insieme ad un segnale costimolatorio determina l’attivazione delle cellule T ed innesca la risposta immunitaria specifica. Un’alterata espressione dei geni che codificano per queste proteine potrebbe presentare difetti nella presentazione dell’antigene. I principali effettori dell’attacco alle cellule B sono infatti i linfociti T che infiltrano il pancreas nel periodo precedente l’esordio della malattia.

40. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • FATTORI AMBIENTALI In un soggetto geneticamente predisposto alla malattia diabetica questa si sviluppa in seguito all’azione di fattori ambientali capaci di scatenare il processo autoimmune. Tali fattori sono talune infezione virali (CMV, Coxsackie virus) sostanze tossiche, dieta. IPOTESI DEL “MIMETISMO MOLECOLARE” Presenza di sequenze aminoacidiche omologhe tra alcuni componenti virali e determinate proteine espresse dalle cellule B che causerebbe reattività crociata alla base della risposta autoimmune.

41. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • ASPETTI IMMUNOLOGICI Gli autoanticorpi diretti contro gli antigeni insulari sono utili marcatori non solo per la predizione del diabete di tipo I ma anche per seguirne l’evoluzione durante il periodo preclinico. • ICA (Islet Cell Antibodies) (IgG) contro un antigene citoplasmatico delle cellule insulari • ICSA (Islet Cell Surface Antibodies) rivolti verso un antigene di membrana delle cellule B • IAA anticorpi anti insulina • Anticorpi anti GAD (decarbossilasi dell’acido glutammico) due isoforme GAD-1 e GAD-2 . Gli anticorpi compaiono precocemente e rappresentano un marcatore di distruzione delle cellule B pancreatiche.

42. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • DIABETE MELLITO DI TIPO II definito anche “insulino-indipendente” (NIDDM), è presente in circa il 90% della popolazione diabetica, e interessa i soggetti di età compresa tra 40-65 anni. Si definisce insulino-indipendente perché non è provocato da insufficiente produzione di insulina, né tanto meno è una malattia autoimmune come quello di tipo I, ma di solito viene causato da una prolungata e abitudinaria iperalimentazione, infatti i soggetti maggiormente a rischio sono gli obesi (poichè l'iperalimentazione aumenta la produzione di insulina, e conseguentemente l'insulino resistenza dei tessuti). • FATTORI AMBIENTALI: iperalimentazione, sedentarietà, riduzione dell’attività fisica, obesità. • FATTORI GENETICI: a causa dell’estrema eterogenicità della malattia e dei loci genici, vi sono forme ad eredità monogenica e poligenica.

43. DIABETE • FATTORI GENETICI • MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG (MODY) Insorge al di sotto dei 24 anni d’età e presenta un ereditarietà autosomica dominante. E’ dovuta a mutazioni circa 100 nel gene della glucochinasi. Queste mutazioni alterano l’attività dell’enzima determinando un deficit di secrezione insulinica ed un aumento della produzione epatica di glucosio.

44. FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO • DIABETE MELLITO DI TIPO II • ETIOPATOGENESI • L'eccesso di alimentazione provoca un aumento di glucosio in circolo, da cui un'eccessiva secrezione di insulina (iperinsulinemia); e di conseguenza i recettori insulinici diminuiscono la loro sensibilità a questo ormone ed anche la loro espressione sulla superficie delle cellule. Non “funzionando bene” i recettori, o essendo in numero insufficiente, il fegato, che normalmente tra le sue funzioni, oltre a liberare glucosio in condizioni di emergenza, è anche deputato all'inibizione della secrezione di insulina, non riesce ad adempiere a quest'ultima funzione, quindi continua a liberare glucosio, aumentando i valori di glicemia, così il pancreas continua a produrre insulina, sviluppando così un circolo vizioso. Il diabete mellito di tipo 2   ha una componente genetica molto importante, infatti colpisce con una probabilità del 10% i figli di un genitore diabetico, e con una probabilità di 30-40% i figli dientrambi genitori diabetici

45. DIABETE • SINTOMATOLOGIA • Diabete Mellito di tipo 1 Sintomi di presentazione: iperglicemia,poliuria, polidipsia (secondaria alla poliuria), polifagia paradossa (il paziente mangia molto ma dimagrisce), spesso il sintomo di esordio è costituito dalla chetoacidosi diabetica . Spesso si ha una interruzione dei sintomi subito dopo la fase di esordio. Questa fase, nota come luna di miele, dura per alcuni mesi, dopodicché i sintomi si presentano nuovamente e permangono stabilmente dando luogo, definitivamente, allo stato di diabete.

46. DIABETE • SINTOMI Diabete Mellito di tipo 2 Il riscontro di DM di tipo 2 è molto spesso casuale nel corso di esami di laboratorio a cui il paziente si sottopone per altri motivi, questo perché la patologia si instaura molto lentamente e occorre molto tempo prima che la sintomatologia possa divenire clinicamente manifesta; d'altro canto in molti pazienti sintomi di iperglicemia e glicosuria non compaiono mai. Nel caso di DM conclamato, la sintomatologia delle due forme di DM (tipo 1 e tipo 2) è molto simile.

47. DIABETE • Quando la disponibilità di insulina è insufficiente (deficit di insulina) o se le cellule rispondono inadeguatamente ad essa (insulinoresistenza) o se l'insulina prodotta è difettosa, il glucosio non può essere efficacemente utilizzato dal nostro organismo: la conseguenza di ciò è di uno stato di carenza di glucosio con elevati valori di glicemia (di glucosio ce n'è in abbondanza nel torrente sanguigno ma non può essere utilizzato). • Quando la glicemia a digiuno supera i 126 mg/dl si parla di DM, mentre per valori compresi tra 101 e 125 mg/dl si parla di "alterata glicemia a digiuno" (fattore di rischio per la futura comparsa di DM). Il glucosio compare nelle urine (glicosuria) per valori di glicemia maggiori di 180 mg/dl.

48. COMPLICANZE • Si distinguono le complicanze acute che riguardano il metabolismo (coma) dalle cosiddette complicanze a lungo termine o croniche riguardanti diversi organi o tessuti (angiopatia, neuropatia..) • COMPLICANZE ACUTE Sono rappresentate da: chetoacidosi, acidosi lattica e coma iperosmolare non chetosico.

49. DIABETE • COMPLICANZE ACUTE • CHETOACIDOSI • La complicanza iperglicemica più frequente, soprattutto nei soggetti diabetici di tipo I è la chetoacidosi diabetica; essa si manifesta poiché, non essendo utilizzabile il glucosio per la carenza insulinica, si attiva l'ossidazione degli acidi grassi, che causa un accumulo di corpi chetonici (acido acetacetico, β–idrossibutirrato e acetone), originando così un quadro di acidosi (diminuzione del ph sanguigno). Questi corpi chetonici sono molto volatili e vengono eliminati con il respiro, determinando un cattivo odore dell'alito. Di solito il glucosio viene riassorbito completamente dai reni, ma in certi casi, quando supera i valori di 500 mg/dl, si ha una notevole eliminazione dello zucchero con le urine, causando una eccessiva perdita di acqua ed uno stato didisidratazione, da cui si osserva secchezza della cute e delle mucose. Altre complicazioni sono la riduzione della pressione arteriosa e l'aumento della frequenza cardiaca (tachicardia). Spesso questi sintomi sono accompagnati da nausea e vomito, dolori addominali.

50. COMPLICANZE ACUTE • ACIDOSI LATTICA L’acidosi lattica che non si accompagna con la chetosi è dovuta ad un eccessiva formazione di acido lattico dal muscolo e dal fegato. Tutte le condizioni che diminuiscono l’apporto di ossigeno ai tessuti e/o riducono l’eliminazione di acido lattico per via epatica erenale, facilitano la comparsa del coma lattoacidosico. E’ un coma caratterizzato da uno stato di grave acidosi metabolica, dovuto al blocco del metabolismo del piruvato e del lattato con valori ematici di lattato maggiori di 5 mmol ed un ph arterioso < 7.2