台灣中草藥研究回顧與展望

1. 台灣中草藥研究回顧與展望 鄧 哲 明 台大醫學院藥理學研究所 第29屆天然藥物研討會 2014年9月27日

2. 中草藥研究回顧： • 杜聰明時期的中草藥研究 • 國科會中藥大型研究計畫 • 經濟部中草藥五年研發計畫 • 生技製藥國家型計畫 • 臨床試驗的執行成果 • 面臨的問題與解決策略

3. 杜聰明 台灣第一位醫學博士、教授 台大醫學院第一任院長 高雄醫學院創辦人及院長 一九一四年自台灣總督府醫學校 畢業紀念照 (一八九三-一九八六)

4. 杜聰明教授開創台灣藥理學研究 1909 考入台灣總督府醫學校 1914 京都帝國大學醫科大學進修，曾選內科學研究 1916 續進入藥理學教室，在森島庫太教授指導下研究藥理學。曾探討藜盧veratrine、麻黃ephedrine、顛茄atropine及罌粟papaverine等生物鹼之藥理作用 1922 取得醫學博士學位 1921 創建藥理學教室，在技術員吳王黃河的協助下，從事研究工作。

5. 1926 留學歐美頂尖實驗室二年四個月。景仰當代大師 Frederick Banting(insulin發現者) 及John J. Abel (JPET 創刊者) 。推崇『實驗治療學』，將藥理學的研究與臨床治療相結合，而結合的方式就是直接在患者身上進行人體試驗。這個觀察與理念影響日後藥理學教室的研究相當深遠。 1928 自歐洲留學回國，醫專畢業之邱賢添先生進入藥理學教室。 1933 邱先生將研究論文提送京都帝大申請醫學博士學位，獲得通過。因此醫專及以後之台北帝大醫學部畢業生，有近四十人獲得醫學博士，共發表了三百多篇論文。

6. 杜聰明教授對門生訂出三個研究方向： 中藥、鴉片、蛇毒 先完成一篇中藥相關之研究後 再以鴉片或蛇毒做為博士主論文之研究 藥理學教室之座右銘 「研究第一，樂學至上」

7. 藥理教室對中草藥之代表性研究（１） 1936           磺胺藥發明，化學療法開始 1941           青黴素 (penicillin)

8. 藥理教室對中草藥之代表性研究（２）

9. 當時中藥藥理學研究之藥材很多，例如：苦參子、魚藤、八角蓮、番花、莿桐、栳葉、麻黃、木瓜葉等有效成分之化學及藥理作用之研究。另外亦發現苦參子對赤痢症之病原蟲有顯著之殺蟲效果，可以完全治療赤痢病人。因此，在二次大戰前後，市面上不易買到emetine時，以苦參子救治許多赤痢病人，成為當時之特效藥。 務實的藥材研發

10. 杜博士對中藥研究之看法 邱賢添博士曾敘述： 「先生歸任當時，曾論及漢藥問題，撮其要曰，漢藥是中國古傳之醫藥，其種類甚多，舉凡草根木皮，或礦物質動物質，無不充為醫藥之用，其中確有醫藥之價值者，亦有無效能者，又有依迷信濫用者，可謂玉石混淆，何物有效，何物無效，未有確實證明者不少，吾等須以科學的方法檢討之，然後有效則取之，無效則捨之，何必躊躇，為此目的，在台大設漢藥治療科於附屬醫院，設漢藥科於熱研（註：熱帶醫學研究所），此兩科和醫學院藥理學教室，互相提攜，成為一家，協助工作。

11. 杜博士對中藥研究之看法 （續） 如漢藥治療科，在臨床實驗上，認為有效果藥方，於熱研漢藥科，抽出分析其化學有效成分，在藥理學教室，檢驗其藥理學作用，探究其作用本態，將此藥理明瞭之有效成分，再轉送臨床實驗，確定其醫治的適用，然後提供一般臨床臨症治療應用，另者或有在臨床上認為有效者，然其有效成分之抽出分析困難或不能時，將此處方註明其適應症及用法用量等，俾一般臨床醫家知悉，方便對病人應用，如此辦法，不但能整理混沌狀態之中藥，且能解決中醫問題，使受過系統的醫學教育之現代醫師，使用治效明瞭之中藥是也」。

12. 中草藥研究回顧： • 杜聰明時期的中草藥研究 • 國科會中藥大型研究計畫 • 經濟部中草藥五年研發計畫 • 生技製藥國家型計畫 • 臨床試驗的執行成果 • 面臨的問題與解決策略

13. 國科會中藥大型研究計畫 1986 規劃 1987 執行 (林榮耀教授-生物處處長) • Ｂ型肝炎 • 高血壓與中風 • 中樞神經系統 • 癌症與免疫

14. 「活血化瘀」中草藥 • 所謂「活血化瘀」，若以現代醫學之闡釋，應為：改善血液循環 (improving circulation)、去除或防止血栓 (antithrombotic)之意。 • 因此，在台大藥理所，蘇銘嘉教授負責中草藥對心臟功能之藥效評估，而本人實驗室則評估中草藥成分對血小板及血管功能等之影響。

15. 合作群之化學、生藥學家： 李水盛、陳瓊雪、陳春雄、郭悅雄（台大） 陳繼明、徐鳳麟、楊藏雄、柯文昌（北醫大） 陳建志、許詩淵（中國醫藥研究所） 林漢卿（國防） 吳嘉麗 (淡大) 郭盛助、邱泰惠、張永勳、黃麗嬌、謝明村、陳勝智、 李佩端（中醫大) 鍾婷婷（中興) 吳天賞 (成大) 陳益昇、林忠男、吳永昌、曾誠齊、鍾美英 (高醫大) 李志雄 (中山)

16. 動物體外試驗之篩選模式 具有下列幾項優點： • 以生理功能或細胞反應為指標，可篩檢到較多樣品，不同機轉之成分。 • 所需之樣品量相當低，故一物多篩，大部分之生藥學家多易供應。 • 篩選速度快，比活體動物試驗節省許多時間與人力。 • 實驗設備較簡單、花費較低，大多數實驗室容易進行。

17. 中草藥成分藥理活性篩選 • PAF 受體拮抗劑 • Collagen受體拮抗劑 • Thromboxane A2 受體拮抗劑 • ADP 受體活化劑 • Phosphoinositide分解抑制劑 • Thromboxane A2 生合成抑制劑 • Cyclooxygenase 抑制劑 • cAMP 增加劑 • cGMP 增加劑 • 細胞內鈣降低劑 1. 抗血小板凝集 2. 血管放鬆 3. 前列腺放鬆 4. 抗不整脈 5. 強心 6. 氣管鬆弛 7. 自由基清除 8. 抗發炎 9. 癌細胞凋亡 10. 抗血管新生

18. 國科會中藥研究計畫有下列幾點特色： • 研究人力資源的良好規劃 • 篩選效率高：新成分 + 庫存化合物 • 學者坦誠合作，在論文、專利權，共同具名 • 學術研究與應用開發並重 • 建立國內學界之整合研究模式 • 1993年12月在 總統府報告「中藥科學化研究與新藥開發之對策」

19. 在國科會郭南宏主委之推薦與陪同下， 向李登輝總統、五院院長及各部會報告 • 經濟部推動亞太製造中心，明定中藥科學化與新藥研發為二十四項重點發展項目之一 • 中草藥工業技術發展五年計畫－中草藥現代化、國際化 • 生技製藥國家型科技計畫

20. 中草藥生物活性成分作為新藥研發之New Chemical Entity (NCE) 優點： 易篩得具生物活性之成分 缺點 : 活性低 (low potency) 選擇性低 (low selectivity) 含量低 (low yield) 生體可用率低 (low bioavailability) 生物活性≠藥效≠療效

21. 中藥對氣喘治療效果及免疫調節機能之臨床觀察(謝貴雄-生物處處長)中藥對氣喘治療效果及免疫調節機能之臨床觀察(謝貴雄-生物處處長) • 研究目的：結合各醫學中心之研究群，以西醫診斷，中醫分型，隨機取樣。雙盲方式給藥，進行中藥對氣喘治療效果及免疫調節機能之臨床觀察：評估六味地黃丸，參苓白朮散及加味四君子湯，分別用於腎陰虛、脾氣虛及脾虛兼腎陰虛型氣喘時，是否減輕病人的症狀，改善病人的肺功能 • 腎陰虛型氣喘童給予六味地黃九，脾氣虛型氣喘病童給予參苓白朮散，可提高最高呼氣流量或減少同時使用的治氣喘西藥，是可被接受的輔助性療法，且值得繼續研究。 • 最後，要特別強調的是，中醫治病的最高準則是「辨證論治」隨著病人症狀的改變而加減某些藥材，但在本研究的六個月中均使用相同方劑，不能做任何改變。因此，本研究純為評估三種方劑的療效，而非評估中醫師之診治能力和中醫藥的理論。

22. 中草藥研究回顧： • 杜聰明時期的中草藥研究 • 國科會中藥大型研究計畫 • 經濟部中草藥五年研發計畫 • 生技製藥國家型計畫 • 臨床試驗的執行成果 • 面臨的問題與解決策略

23. 純成分 經濟部中草藥產業研發策略 高 風 險 部份純化 建立新興中草藥產業 全球性處方藥市場 中草藥新處方 固有方劑 提升傳統中藥廠 高 技術需求

24. 經濟部中草藥諮議小組

25. 三個研發中心之主要任務及分工合作 (2003~)

26. 台灣中草藥網

27. BotaMed－植物藥法規資訊網

28. 中草藥研究回顧： • 杜聰明時期的中草藥研究 • 國科會中藥大型研究計畫 • 經濟部中草藥五年研發計畫 • 生技製藥國家型計畫 • 臨床試驗的執行成果 • 面臨的問題與解決策略

29. 生技製藥國家型科技計畫(2003-2006) 研發成果－產業承接 商品化 企業界 臨床試驗 衛生署 臨床前試驗 經濟部 新藥探索 國科會 劑型設計 天然物 試驗用 新藥 (IND) 新藥 登記 (NDA) I Phase II III 藥品 上市 毒性 試驗 藥效 評估 新物質 化學合成 Phase IV (系統性) 生物技術 ADME 藥效篩選平台 醫藥品查驗中心 臨床試驗輔導 工研院生醫中心 生技中心 藥技中心 動科所 核研所 大專院校 國衛院 中研院 研究機構 醫學中心 生技公司 藥廠 生技公司

30. 藥效篩選技術之建立

31. 生技製藥國家型科技計畫臨床前試驗組

32. 藥物合成核心研究團隊 • 組成3-4個虛擬團隊，各置召集人。 • 每個團隊針對四大疾病領域之先導藥物，責成分工負責，並定期報告。 A. 抗癌及糖尿病藥物合成團隊：清大劉行讓、汪炳鈞等 B. 抗癌小分子及天然物成分合成團隊：高醫大陳義龍、曾誠齊 C. 心血管及抗癌藥物合成團隊：台大蔡蘊明、忻凌偉

33. 第三期研發團隊及分工整合模式(2007-2010) 優先推動計畫 研發計畫 成功案例 業界科專 產學合作 專題、法人 Safety Pharmacology, Toxicology, ADME 癌症藥物組 心血管藥物組 糖尿病藥物組 神經藥物組 化學合成 核心團隊 化學修飾－藥效評估 先導藥物最適化(Lead optimization) General Pharmacology Acute/subacute Toxicology Early Pharmacokinetics Chemical synthesis (scale up) 橋接計畫 臨床前試驗組 （核心及委外試驗） 研發成果推動暨產業推動組 候選藥物(Candidate drug) Translation medicine 臨床試驗組 Phase I, II, III

34. 生技製藥國家型計畫通過IND之藥物開發階段 34

35. 中草藥研究回顧： • 杜聰明時期的中草藥研究 • 國科會中藥大型研究計畫 • 經濟部中草藥五年研發計畫 • 生技製藥國家型計畫 • 臨床試驗的執行成果 • 面臨的問題與解決策略

36. 92~99年核准臨床試驗計畫種類 36

37. 中草藥臨床試驗監測稽核 37

38. 中草藥臨床試驗計畫 (1)

39. 中草藥臨床試驗計畫 (2)

40. 中草藥臨床試驗計畫 (3)

41. 中草藥研究回顧： • 杜聰明時期的中草藥研究 • 國科會中藥大型研究計畫 • 經濟部中草藥五年研發計畫 • 生技製藥國家型計畫 • 臨床試驗的執行成果 • 面臨的問題與解決策略

42. 壽美降脂一號(彥臣生技) • 壽美降脂一號為國內首件依照行政院衛生署公告「中藥新藥查驗登記須知」（IND）規定，進行中藥臨床試驗，並且通過中藥新藥查驗登記（NDA）各項審查作業的中藥新藥許可證(2005/3)。 • 適應症為：高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症。 • 活性成分源自於紅麴菌Monascus Purpureus Went，可抑制HMG-CoA reductase 活性。 血寶PG2(懷特生技) • 古典記載補氣上藥的「黃耆」所抽取精製而成的的注射劑，臨床試驗針對癌末病人併發且目前仍無藥可治的嚴重疲憊症，證實安全有效， • 衛生署審核通過(2010/04)，於衛生署食品藥物管理局(TFDA) 核定適應症。

43. 美國植物新藥審核概況 • FDA, Guidance for Industry Botanical Drug Products • 希望植物新藥與其他藥物有相同的品質及療效保證，將植物新藥導入正統主流用藥中。 • 藥物檢驗及研究中心(CDER)成立植物藥審核小組(BRT)，專責處理植物新藥申請時之特別議題。 • 1997起草，2004通過，申請IND >500例，至今核准上市2例 • 2006/10 Veregen，綠茶萃取物 (德國生技公司MediGene)， 為外用軟膏，適應症為Human papilloma virus (HPV)引起之生殖器疣。 • 2012/12 Fulizaq，巴豆屬植物萃取物(美國Salix Pharmaceutics) ，錠劑，適應症為HIV/AIDS使用抗反轉錄病毒療法後之非感染性腹瀉。

44. 台灣中藥新藥之研發問題- 1.中藥本身 1. 藥材CMC問題複雜，品質均一之產製品不易突破：藥材品質不易掌控(基源、產地、採購季節、使用部位) ；藥材萃取(炮製)方法變數大。 2. 藥典古籍之病名與現代醫學有差異，而延用西藥研發模式及疾病分類，現階段恐難證實療效。 3. 辯證論治之動物模式建立不易。 4. 臨床評估之變數大，生物指標不明確，而中藥本身之藥理效價不高，短期不易看到療效。 5. 方劑之加減方，生物統計困難度高。

45. 台灣中藥新藥之研發問題- 2. 生技產業 國內中藥廠之規模與資金薄弱，且多以維持傳統製造經營，科學化研發意願不高。與國際公司相比，台灣之製藥公司缺乏人力、資金、研發技術，無法趕上生技製藥之效率。 臨床試驗未有策略性規劃，且未如預期可短時間新藥上市，故多以短期研發保健食品為目標。 藥廠研發人才不足，而學界有關中藥之研究多為純化成分之化學與藥理學研究，產學間落差極大，故企業與學術界極少合作。 國內中草藥使用雖多，但整體市場仍小，不足以吸引資金進行研發中藥之新藥或新處方，極需開拓亞太或全球市場。

46. 台灣中藥新藥之研發問題- 3.環構與法規 • 研發碁盤 • 資源整合：研發法人未落實研發分工，無法形成經濟規模 • 動物試驗：缺乏符合中醫理論之動物模式、藥動測試不易執行 • 生產製造：缺乏製程放大能力、以有效成分為基礎之品管技術 • 源頭管理：缺乏藥材境外品管或進口查驗機制，有損用藥安全 • 法規制度 • 新藥審查單位雙頭馬車：藥政處vs.中醫藥委員會(衛生署時期) • 規格制定缺乏合理根據：藥品／健康食品／食品 • 無ADR通報與藥害救濟機制，用藥安全缺乏保障 • 法規與國際接軌不足

47. 中藥科學化之方法、可行性與策略 • 中藥方劑之療效 —傳統用途與新用途 (藥廠) • 中藥複方之新劑型 —提高品質、使用簡便 (藥廠) • 部份純化萃取 —去蕪存菁之混合物 (法人) • 新有效成分 —下品中藥、民間藥、海洋生物 (大學) • 有效成分之最佳化 —“西藥”研發模 式 (大學) 以上中草藥科學化均需証明其有效性 (efficacy) 與安全性 (safety)，並通過嚴格之臨床試驗 (clinical trial)

48. New Drug discovery from herbal medicine Screening Drug sources Preclinical stage Bio-Assay Lead Candidate Activity Toxicity Bioavailability Stability Pharmacoeconomics Patents Optimization

49. 謝謝大家