Antiastmatika

1. Antiastmatika

2. Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest. Na tomto zánětu se účastní především eozinofilní granulocyty a mastocyty, dále neutrofilní a bazofilní granulocyty. Zánětlivý proces zvyšuje hyperreaktivitu průdušek, jejíž následkem jsou reverzibilní bronchiální obstrukce. Hlavním klinickým příznakem při akutní atace je dušnost způsobená bronchokonstrikcí, edémem zánětem změněné sliznice a hlenovou zátkou. Klasickými auskultačními fenomeny je prodloužené expirium, pískoty a vrzoty. Dušnost je provázená kašlem. Prevalence u dětí i dospělých stoupá. Za posledních 20-30 let vzrostla ze 4% na 7-10%. Na vzniku atopického astmatu se podílí genetická predispozice a působení specifických faktorů (alergeny zevního prostředí) a nespecifických faktorů (pasivní kouření, infekce, znečistění ovzduší). U dětí se zvyšují případy neatopického astmatu, v jehož etiologii dominují opakované respirační infekce.

3. RYCHLE ÚČINNÁ ANTIASTMATIKA • FARMAKA PRO PREVENTIVNÍ UDRŽOVACÍ LÉČBU • RYCHLE ÚČINNÁ ANTIASTMATIKA • pro akutní léčbu podávaná i n t e r m i t e n t n ě cestou • inhalační, perorální nebo inj. • I n h a l a č n í c e s t a p o d á n í • výhody: • navození vysoké koncentrace v cílové struktuře • (bronchiální vs.orofaryngeální depozice) • rychlejším nástupem intenzivního účinku a s • minimum systémových nežádoucích účinků.

4. B r o n c h o d i l a t a n c i a • dilatují dýchací cesty • zánět nebo bronchiální hyperreaktivitu ovlivňují slabě. • Působí v časné fázi. • neurotropní -  sympatomimetika a parasympatolytika • myotropní (přímo na hladký sval) - teofylin a deriváty • 2 sympatomimetika • s e l e k t i v n í - stimulující 2 receptory • 2 mimetika krátce působící inhalační cestou • (100 - 200 g), ev. v tabl. • Účinek je rychlý, intenzivní, přetrvává 3-5 hod: • salbutamol, terbutalin, fenoterol.

5. Parasympatolytikakompetitivní antagonisté na M receptorech v bronších. Kvarterní amoniové báze. Chrání bronchy před cholinergní stimulací. Nástup účinku opožděný (maximální účinek do 30-60 min), intenzita slabší (než u 2mimetik). K léčbě akutních příznaků u nemocných reagujících na 2mimetika tachykardií a tremorem, nelze dosahnout dlouhodobé stabilizace. Ipratropium, suspenze pro inhalaci. Kombinuje se s fenoterolem pro aditivní účinek. Teofylin a deriváty (metylxantiny) -alkaloid (kofein, teobromin) přítomný v kávě, čaji, kakau apod.

6. Farmakodynamika. Působí myotropně na hladké svalstvo prostřednictvím inhibice • fosfodiesterázy a vlivem na adenosinové A2 receptory. • bronchodilatace= uvolnění hladkého svalu bronchů a prevence broncho- • konstrikce vyvolané histaminem, cholinergními agonisty (metacholinem) a zátěží. • Slaběji je potlačena také hyperreaktivita bronchů vyvolaná alergeny aj. • bronchodilatační účinek teofylinu má lineární vztah k jeho plazmatické • koncentraci. v rozsahu 5-20 mg/. Účinek se měří výdechovou rychlostí (PEF) . • směrem k horní hranici doporučeného koncentračního rozmezí však může farma- • kokinetika teofylinu získat nelineární saturabilní charakter (který znamená, že • zvýšení dávky má za následek vyšší plazmatické koncentrace, než jaké odpovídají • lineárnímu vztahu mezi dávkou a plazmatickou koncentrací), a které se stávají • rizikem intoxikace • příznaky toxicity se většinou projeví při plazmatické koncentraci > 40 mg/ml, • ale mohou dostavit již hodnotách nižších (> 20 mg/l). • proto farmakoterapeutické rozmezí žádoucích plazmatických koncentrací • (farmakoterapeutické okno) pro děti 5-15 mg/l, pro dospělé 10-20 mg/l • TDM  (therapeutic drug monitoring). • nezávisle na bronchodilataci teofylin má slabší antiastmatický účinek ( rovněž • daný plazmatickou koncentrací), čímž je schopnost prevence dušnosti a ranních • vrzotů a pískotů při dýchání, útlum pozdní reakce. • Farmakokinetika. Dobrá absorpce, biodegradovan v játrech v přítomnosti P450 v • mikrozomiální frakci hepatocytu. 10-15% teofylinu je vylučováno v nezměněné • formě močí.

7. N e ž á d o u c í ú č i n k y: CNS: psychomotorická stimulace "doping" je nižší intenzity než u kofeinu. Odstraňuje únavu a ospalost. Ve vyšších dávkách vede k nespavosti, ke třesu, záškubům až křečím centrálního původu. Kardiovaskulární systém: pozitivní chronotropní a inotropní účinek, po vysokých dávkách tachykardie, tachyarytmie, palpitace. Vazokonstrikce, vzestup TK. Ledviny: diuretický účinek slabší intenzity vyvolaný vyšším průtokem ledvinami, vzestupem glomerulární filtrace a redukcí tubulární reabsorpce. GIT: nauzea, zvracení (ev. s příměsí krve vysvětlovanou intenzivní vazodilatací cév žaludeční mukózy), průjmy.

8. F a k t o r y ovlivňující účinek a toxicitu teofylinu: v ě k : U starých lidí se clearanceteof snižuje oproti mladým dospělým o více než 30%, objevují se příznaky toxicity na CNS a kardiovaskulární systém již v koncentracích 20-30 g/l. Nutná je redukce dávek p a t o l o g i c k ý s t a v : srdeční dekompensace, cor pulmonale, cirhóza (pro pokles průtoku krve játry), horečnaté stavy (virózy) snižují clearance teofylinu a přinášejí riziko toxicity. k u ř á c t v í cigaret: na základě enzymové indukce zvyšujeclearance teofylinu, dávka se zvyšuje přibližně o 1/3, l é k o v é i n t e r a k c e: clearanceteof se zvyšuje (až o 25%) při kombinaci s enzym. induktory (rifampicin, fenobarbital, fenytoin). Naopak se snižuje (o 10-25%) v přítomnosti enzym. inhibitoru (diltiazem, erytromycin, norfloxacin a verapamil).

9. I n d i k a c e:A k u t n í astmatický záchvat (t. nepřináší žádné výhody před 2 sympatomimetiky). Pro vyšší rozpustnost ve vodě se k této indikaci používá soli teofylinu s etylendiaminem pod názvem aminofylin (SYNTOPHYLLIN), který obsahuje přibližně 80% účinného teofylinu. Nověji je teofylin dostupný v bezvodé mikrokrystalické formě, která zvyšuje rozpustnost ve vodě a tím i úplnost a rychlost vstřebání z GIT.

10. FARMAKA PRO PREVENTIVNÍ UDRŽOVACÍ LÉČBU • podávaná k a ž d o d e n n ě • dlouhodobě působící bronchodilatátory • protizánětlivé látky (kortikosteroidy, kromoglykát sodný) • 2 mimetika s prodlouženým účinkem (pro vysokou rozpustnost v • tucích jsou obsaženy ve vyšší koncentraci v membráně buněk • hladkého svalu). • Adjustují se v lékové formě: • pro i n h a l a c isalmeterol a formoterol • p e r o r á l n í ( tabl, sirup) klenbuterol, prokaterol, salbutamol • s prodlouženým účinkem. • Navozují bronchodilataci, snižují uvolnění mediátorů ze žírných • buněk a bazofilů. Potlačují alergenem navozenou časnou i pozdní • fázi astmatické odpovědi po dobu 12 hod. • Neovlivňují zánětlivou složku. • Ind: u středně těžkého až těžkého perzistujícího astmatu v kombinaci • se s kortikosteroidy.

11. Teofylin s prodlouženým uvolňováním LF s dlouhodobým uvolňováním aminofylinu nebo bezvodého teofylinu v mikrokrystatické formě. Výhody: - absorpce z GIT není závislá na potravě, - nedochází k fluktuacím plazmatických hladin, - dlouhé intervaly mezi jednotlivými dávkami (12-24 hod) zvýší compliance (spolupráci) nemocného. Teofylin perorálně aplikovaný v mikrokrystalické lékové formě: např. SPOPHYLLIN retard, THEO DUR a aminofylin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním , např.EUPHYLLIN retard. Léčbu chronického astmatu teofylinem se doporučuje kontrolovat 1krát za půl roku. Pozornost se věnuje zejména hodnotě Cmax (maximální vrcholové hodnotě), jíž se dosahuje přibližně 10 hod po podání. ind: u těžšího stupně perzistujícího astmatu v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy

12. Z hlediska prevence jsou nejvýznamnější Kortikosteroidy nepůsobí bronchodilatačně, - silně potlačují zánětlivou odpověď např.inhibicí uvolnění kyseliny arachidonové z buněčných membrán, čímž znemožňují tvorbu prostaglandinů a leukotrienů - mediátorů zánětů. - zabraňují migraci a snižují hyperreaktivitu bronchů, potlačují edém - brání vývoji chronických ireverzibilních změn (hypertrofie a hyperplasie hladkých svalů dýchacích cest, subendoteliální fibróza a ztluštění bazální membrány sliznic), - zvyšují citlivost  adrenergních receptorů hladkých svalů na 2 mimetika.

13. Používají se: a. pro m í s t n í účinek inhalací - kortikoidy rozpustné v tucích: beklometazon, budezonid, flutikazon (nejdelší rezidenční čas v plicích, nejvyšší afinita ke kortikosteroidnímu receptoru). V dávce do 800 m -1 mg/den je nízká incidence systémových nežádoucích účinků. Po stabilizaci klinického stavu se dávky snižují. Nežádoucí účinky: orofaryngeální kandidózy, dysfonie, kašel. Lze jim předejít použitím inhalačního nástavce a výplachem úst.

14. b. pro s y s t é m o v ý (celkový) účinek jako · krátkodobý nárazový cyklus (3-10 dní)- "maximální terapie" ke zvládnutí perzistujícího těžkého astmatu (selhání léčby). Cyklus bývá úvodem dlouhodobé léčby nemocných s destabilizovaným astmatem nebo se používá při náhlém zhoršení klinického stavu nemocného. · dlouhodobá perorální kortikosteroidní terapie (denní nebo alternativní- tj. jedna dávka ob den) u nemocných s těžkou formou onemocnění. Perorálnímu podání se dává přednost před aplikací parenterální. Hydrokortizon, prednizon, metylprednizon, triamcinolon.

15. Nežádoucí účinky:mineralokortikoidní (hypertenze), glukokortikoidní (steroidní diabetes), plynoucí z protizánětlivého a antianabolického vlivu (zpomalení hojení ran, riziko diseminace infekce, herpetické infekce, osteoporóza, zpomalení růstu u dětí, atrofie sliznic), útlum osy hypofýza-nadledvinka (útlum endogenní sekrece kortikoidů), trombóza, vředová choroba žaludku a duodena, katarakta. Kromoglykát sodný má slabší protizánětlivý účinek, selektivně inhibuje buňky a mediátory astmatického zánětu, inhibuje časnou i pozdní fázi alergické reakce. Jeho plný účinek se vyvine po 4-6titýdenní léčbě. Podání je inhalační. Podobný účinek má nedokromil sodný.

16. Ketotifen působí antialergicky. Inhibuje alergeny vyvolanou časnou fázi astmatické reakce, zdá se, že velké dávky inhibují také pozdní fázi. Protizánětlivé účinky nebyly prokázány. Ketotifen se osvědčil u dětí, plného účinku lze dosáhnout po 2 měsíční léčbě. Nežádoucím účinkem je sedace. Antileukotrieny kompetitivní antagonisté cysteinylových leukotrienů na leukotrienových receptorech. Potlačují časnou i pozdní zánětlivou reakci, navozují bronchodilataci. Ind. v monoterapii lehkého perzistujícího astmatu nebo v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy u těžších forem. Montelukast.

17. V současné době byl formulován program léčby astmatu, představující komplexní péči. Program obsahuje 6 bodů: 1. Edukace nemocných a výchova k partnerství v kontrole. 2. Monitorování průběhu onemocnění sledováním příznaků a měřením funkce plic. 3. Eliminace spouštěčů astmatického záchvatu nebo jejich kontrola. Nefarmakologická sekundární prevence. 4. Formulace plánu vedení dlouhodobé léčby. 5. Plán vedení léčby akutní exacerbace astmatu.

18. 1. Edukace nemocných a výchova k partnerství v kontrole má za cíl vybudovat aktivní spolupráci nemocného s lékařem s cílem zlepšit kvalitu života léčeného subjektu (uplatněním sebekontroly, využitím preventivních opatření-sportu, vlivu prostředí aj.). Jeho aktivní účast spočívá v tom, že je nejen informován o chorobě, ale také se učí určitým úkonům. Zapojuje se i rodina. 2. Monitorování průběhu onemocnění sledováním příznaků a měřením funkce plic. Nemocný sám kontroluje pokud možno objektivním způsobem svůj zdravotní stav. Např.vyplňuje dotazník, který je formulován tak, aby hodnotícímu lékaři poskytl určitý obraz o průběhu nemoci mimo bezprostřední dohled zdravotnického zařízení. Nemocný může přispět i spoluúčastí na využití určitých metod v domácím prostředí. Je to především výše zmíněné měření vrcholové výdechové rychlosti (PEF) výdechoměrem a to podle návodu ve stále stejnou denní dobu, opakovaně prováděné podle průběhu onemocnění

19. 3. Cílem sekundární prevence je předcházení exacerbace astmatu za předpokladu, že se podaří rozpoznat spouštěcí mechanismy u daného jedince. Nemocný dbá na časté větrání a udržování teploty obývaných místností, vyvaruje se kontaktu s domácími zvířaty, provádí protiprachová opatření (vysávání místností, omývání předmětů horkou vodou aj.) 4. Formulace plánu vedení dlouhodobé léčby. Léčba se řídí astmatickými projevy. Je třeba nalézt nejnižší účinnou dávku, která bude zároveň zaručovat co nejvyšší bezpečnost léčby.

21. Léčba akutního záchvatu: • Inhalační beta2 mimetika s krátkodobým účinkem 2-4 dávky • každých 20 min v první hodině, ev kombinace s inhalačními • anticholinergiky • Alternativa: perorální beta2 mimetika nebo teofylin s • krátkodobým účinkem (pomalejší nástup účinku, NÚ) • Při těžších záchvatech vyšší dávky beta2 mimetik (4-8 dávek) • Při nedostatečné odpovědi: kortikoidy systémově obvykle • per os (základní dávka odpovídá 40-60 mg prednizonu) • 5. Plánování léčby akutní exacerbace astmatu. Léčba směřuje k • rychlému odstranění obstrukce, hypoxie, k obnovení normální • funkce plic. Je třeba stanovit vyvolávající příčinu exacerbace • a vypracovat plán prevence, překontrolovat dosavadní • dlouhodobou léčbu.

22. Literatura Kolektiv autorů: Strategie diagnostiky, prevence a léčby průduškového astmatu v České republice. Česká lékařská společnost J.E.Purkyně, Vyd.1, Praha: Nakladatelství Jalna (Havlíčkův Brod), 1996 Weinberger M. Managing Asthma. Kn.Williams & Wilkins, Baltimore,Maryland,1989