小儿急性白血病诊治 研究进展

1. 小儿急性白血病诊治研究进展

2. 急性白血病占儿童肿瘤发病率第一位，分二大类：急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)，前者发病率3-4/10万，后者发病率1/10万。近年来随着MICM分型的发展、新药的不断涌现和联合化疗的应用，儿童急性白血病预后有了很大的改观，几乎98%的ALL能达到完全CR, 75%可达5年以上长期生存， ANLL也有了相应的改观。

3. ALL基本诊断依据 • 临床症状、体征：发热、苍白、乏力、出血及肝、脾、淋巴结肿大等脏器浸润灶。 • 血象改变：血色素降低，血小板减少，白细胞计数改变，分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞。

4. 骨髓形态学是确诊的主要依据：增生明显或极度活跃，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞≥30%。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态学改变外，另需做过氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特异性酯酶（NSE）和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，确定异常细胞性质并与急性非淋巴细胞白血病（ANLL）鉴别。骨髓形态学是确诊的主要依据：增生明显或极度活跃，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞≥30%。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态学改变外，另需做过氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特异性酯酶（NSE）和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，确定异常细胞性质并与急性非淋巴细胞白血病（ANLL）鉴别。

5. ALL的MIC分型 • 细胞形态学分型：按照FAB分型标准分为：L1、L2和L3型 • 免疫分型：分为T、B二大系列： • T细胞型急性淋巴细胞白血病（T-ALL）：具有阳性的T淋巴细胞标志，如；CD1、 CD2、 CD3、 CD4、 CD5、 CD6、 CD7以及TdT等。

6. B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）： 早期前B急性淋巴细胞白血病（early PreB-ALL），又称早期前BI型淋巴细胞白血病，其表现为HLA-DR及CD19和CyCD22阳性，其他B系标志阴性。

7. 普通型急性淋巴细胞白血病（C-ALL），又称早期前BⅡ型ALL（early Pre B-ALL Ⅱ），其表现为CD10阳性，Cylg和Smlg均为阴性，其他B系标志CD19、CyCD22以及HLA-DR常为阳性。

8. 前B型急性淋巴细胞白血病（PreB-ALL），其表现为Cylg阳性，Smlg阴性，其他B系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。前B型急性淋巴细胞白血病（PreB-ALL），其表现为Cylg阳性，Smlg阴性，其他B系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。 成熟B型急性淋巴细胞白血病（B-ALL），其表现为Smlg阳性，Cylg阳性或阴性，其他B系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。

9. 伴有髓系标志的（My+-ALL）：具有淋巴系的形态学特征表现，伴有个别，次要的髓系的特异性抗原标志（CD13、 CD33或CD14等阳性），但以淋巴系特异的抗原表达为主。

10. 3.细胞遗传学改变： （1）染色体数量改变；有≤45条染色体的低二倍体和≥47条染色体的高二倍体。 （2）染色体核型改变：与ALL预后密切相关的核型异常有：t(12;21),ETV6-CBF2融合基因：t(9;22),BCR-ABL融合基因以及t(4;11)，MLL-AF4融合基因。

11. 4.临床分型： （1）与小儿ALL预后确切相关的危险因素： ①＜12个月的婴儿白血病；②诊断时已发生中枢神经系统白血病（CNSL）和（或）睾丸白血病（TL）者；③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常；④小于45条染色体的低二倍体；

12. ⑤诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L；⑥泼尼松诱导试验60mg/(m2.d) ×7天（d1-7 ）第8天外周血白血病细胞≥1×109/L（1000/ul），定为泼尼松不良效应者； ⑦标危ALL（SR-ALL）诱导化疗6周不能获完全缓解（CR）者。

13. （2）根据上述危险因素：临床分型分为二型：（2）根据上述危险因素：临床分型分为二型： ①高危ALL（HR-ALL）：具备上述任何一项或多项危险因素者。 ②SR-ALL：不具备上述任何一项危险因素者。

14. 中枢神经系统白血病（CNSL）诊断标准 • 治疗前有或无中枢神经系统（CNS）症状或体征，脑脊液（CSF）中白细胞计数＞0.005×109/L（5/ ul），并且在CSF沉淀制片标本中其形态为确定无疑的原、幼淋巴细胞，可以确诊。

15. 能排除其他原因引起的CNS表现和CSF异常，临床可疑CNSL者，应暂时按CNSL处理，动态观察CNSL及CSF的变化。能排除其他原因引起的CNS表现和CSF异常，临床可疑CNSL者，应暂时按CNSL处理，动态观察CNSL及CSF的变化。

16. 睾丸白血病诊断标准 • 单侧或双侧睾丸肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，睾丸超声波检查可发现非均质性侵润灶，活组织检查可见白血病细胞侵润。

17. 小儿ALL的治疗 • 治疗原则：按型选方案，采用早期连续强烈化疗和长期治疗的方针，治疗程序是，依次进行诱导缓解、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化、维持治疗和强化治疗。

18. HR-ALL化疗： 诱导治疗： VDLD方案(28天) VCR 1.5mg/m2,静注，每周一次x4次 DNR 30 mg/ m2/次,静滴， x3次，d1-3天 L-ASP 6000U / m2/次,静滴，qod x8次 d8天起 Dx 6mg / m2/次,静滴， d1-21天,以后一周逐渐减量至停药。

19. 化疗第1，8，15，22天腰穿，CSF常规和找肿瘤细胞，三联鞘注。化疗第1，8，15，22天腰穿，CSF常规和找肿瘤细胞，三联鞘注。 • 化疗第15天复查骨髓，如原淋+幼淋〈25%，按原方案治疗，如〉 25%于第16天加用CTX一次。

20. 巩固治疗： 于化疗第29天，已获CR, ANC>1.5x109/L时，开始作巩固化疗，采用CAT方案： CTX 800-1000mg/m2,第一天，静滴 Ara-c 1000mg /m2,q12hx6次，静滴 6-TG 75 mg /m2,第1-7天,晚上顿服

21. 髓外白血病预防性治疗： WBC>3.0X109/L,ANC>1.5X109/L,肝肾功能正常，无感染状态，开始作庇护所预防。用MTX5g/m2/次. q10dx3疗程。用MTX同时行VMP化疗，2小时之内鞘注一次，36小时后进行CF 解救， MTX前后需水化和碱化。有HDMTX反指征者，在“CCR”6个月后作头颅放疗，总剂量是18Gy, 此后鞘注“三联”。每3月一次。

22. 不同年龄三联鞘注药物剂量（mg )

23. 早期强化治疗 1。VDLD(14天) VCR 1.5mg/m2,静注，每周1次x2次 DNR 30 mg/ m2/次,静滴， x2次，d1-2天 L-ASP 6000U / m2/次,静滴，qod x6次 d2天起 Dx 6mg / m2/次,静滴， d1-14天

24. 休疗10-14天，待WBC3X109/L,肝肾功能正常进行 • 2. VM26+Ara-c • VM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 静滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，静滴

25. 维持及加强治疗： 维持治疗：6-MP+MTX 加强强化治疗：维持治疗期每年第6个 月用VDLD或COAD（用法同早期强化），每年第12个月用VM26或VP16+Ara-c1疗程（同早期强化方案）1疗程。

26. 未作颅脑放疗者，维持治疗第2个月进行HD-MTX+CF治疗，每3个月1次或每6个月2次，共8次，然后，每3个月三联鞘注1次。未作颅脑放疗者，维持治疗第2个月进行HD-MTX+CF治疗，每3个月1次或每6个月2次，共8次，然后，每3个月三联鞘注1次。 总疗程：自维持治疗起，女孩3 年，男孩3.5年。

27. SR-ALL化疗： （1）诱导缓解方案同HR-ALL方案，但DNR减为2次，30mg/m2，d1-2 （2）巩固治疗方案，CAT CTX 600mg/ m2 ， d1, vgtt Ara-c 150 mg/ m2 ， d1-7, vgtt 6-TG 75 mg/ m2 ， d1-7, qn, po

28. 髓外白血病预防： 三联鞘注及HD-MTX+CF疗法同HR-ALL，对SR-ALL不用颅脑放疗，而采用定期重复HD-MTX+CF疗法。 早期强化治疗： VM26+Ara-c VM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 静滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，静滴

29. 维持治疗及加强治疗： 维持治疗: 6-MP+MTX及VD序贯维持用药 加强治疗：维持治疗期间每年强化1次 HD-MTX+CF：同HR-ALL，减少2次，共用6次 总疗程时间：自维持治疗起，女孩2.5年，男孩3年

30. 高白细胞血症（外周WBC＞100×109/L的治疗： （1）泼尼松试验组： 强的松1-2mg/kg/dx7d （2）戊羟脲20-30mg/(kg.d)。口服至白细胞<50×109/L后开始正规化疗

31. （3）对有肺部低氧表现和（或）有脑部症状者，有条件的单位应做交换输血或白细胞去除、血浆置换（3）对有肺部低氧表现和（或）有脑部症状者，有条件的单位应做交换输血或白细胞去除、血浆置换 （4）预防细胞溶解引起的高尿酸血症

32. 初诊时CNSL的治疗： 在进行诱导化疗的同时，三联鞘注第1周3次，第2，3周各2次，第4周1次，共8次。然后在完成早期强化治疗后做颅脑放疗18Gy，作完放疗后不能再作HD-MTX+CF治疗 ，但后三联鞘注每8周1次，直至终止治疗。

33. 初诊时睾丸白血病（TL）的治疗： 若是单侧TL，也可作双侧睾丸放疗（因为目前尚无作单侧睾丸放疗的方法）或病侧睾丸切除，在作TL治疗的同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗。

34. 支持治疗及积极防治感染要点 • 尽可能清除急、慢性感染灶，对疑似结核病者需用抗痨等保护性治疗。 • 加强营养，不能进食或进食极少者可用静脉营养，加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理，加强保护隔离，预防和避免院内交叉感染。

35. 强烈化疗期间可酌情用成分输血，用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液，有条件者还可预防性地用静脉丙种球蛋白输注，还可酌情应用细胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）等。强烈化疗期间可酌情用成分输血，用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液，有条件者还可预防性地用静脉丙种球蛋白输注，还可酌情应用细胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）等。

36. 预防性应用SMZco25mg/(kg./d），每周连用3天，并积极治疗细菌、病毒、深部真菌及卡氏肺囊虫肺炎等感染。预防性应用SMZco25mg/(kg./d），每周连用3天，并积极治疗细菌、病毒、深部真菌及卡氏肺囊虫肺炎等感染。

37. 预防高尿酸血症： 在诱导化疗期充分水化及碱化尿液， WBC＞25×109/L要同时服用别嘌呤醇200-300mg/(m2.d)共5-7天。

38. 化疗注意事项 • 每一个疗程化疗完成后，一旦血象恢复（WBC≥3×109/L，ANC＞1.5 ×109/L），肝肾功能无异常，须及时作下一阶段化疗，尽量缩短2个疗程之间间隙时间（一般是2-3周）；

39. 每一个化疗疗程中，一旦疗程未完成或出 现WBC低下，尤其是诱导过程中出现骨髓 抑制时，不能轻易终止化疗，应该在作积 极支持治疗的同时，继续完成化疗。

40. 维持化疗期间，尤其是维持化疗早期，应根据WBC控制在3×109/L，ANC1-1.5 ×109/L，及时调整MTX和6-MP的剂量，若WBC始终大于4×109/L，不能下降者，易复发，若ANC过早或长时间＜1×109/L，则易发生严重感染。

41. 在化疗过程中，一旦出现严重感染，应减缓或暂时中断化疗，待积极控制感染后继续尽快完成化疗。在化疗过程中，一旦出现严重感染，应减缓或暂时中断化疗，待积极控制感染后继续尽快完成化疗。

42. 遇严重出血时，及时大力止血，注意防治DIC，血小板极低（小于20×109/L）时，及时输注足量单采血小板悬液，以免发生致死性颅内出血；遇严重出血时，及时大力止血，注意防治DIC，血小板极低（小于20×109/L）时，及时输注足量单采血小板悬液，以免发生致死性颅内出血； • 每一疗程前后必须检查肝肾功能，尤其是HD-MTX和HD-Ara-c治疗，肝肾功能异常时，须及时积极治疗，以期尽早恢复；

43. 在缓解后的治疗过程中，如遇不能用与化疗相关，感染相关解释的不明原因的白细胞和（或）血小板低下时并迟迟不能恢复者，要警惕早期复发，应及时作骨髓涂片检查，追查原因，不能盲目等待延长休疗时间；在缓解后的治疗过程中，如遇不能用与化疗相关，感染相关解释的不明原因的白细胞和（或）血小板低下时并迟迟不能恢复者，要警惕早期复发，应及时作骨髓涂片检查，追查原因，不能盲目等待延长休疗时间；

44. 用DNR前后必须作心电图检查，注意维护心功能正常，为预防不可逆性的心肌毒副作用，须密切观察DNR累积量不超过360mg/m2。小于2岁，不能超过300mg/m2 ， CTX累计剂量最好不大于3.0g/m2，以预防继发性肿瘤和影响生育功能。

45. 儿童ALL-BFM方案研究进展

46. ALL-BFM指德国柏林-法兰克福-蒙斯特（Berlin-Frankfurt Minster，BFM) 急性淋巴细胞性白血病研究协作组的简称。近30年来，这协作组对儿童ALL进行了大量的临床研究，提出了对早期治疗反应的预后意义，对儿童ALL的治疗作出了巨大的贡献。现将研究进展分述如下。

47. 诊断 • 形态：外周血涂片有幼稚细胞、BM幼稚细胞不少于25% CNSL：WBC＞5个/ul，涂片幼稚细胞 CT：颅内浸润 • 免疫分型：EGLL建议 • 细胞遗传学：t(9;22)、 t(4;11)，预后不好 幼稚细胞DNA指数（DI）=1.16为界 （DI）= G0/G1期细胞同正常细胞的比率) RT-PCR、BCR-ABL（+）2年生存率53%，RT-PCR、BCR-ABL（-） 2年生存率76%,差异显著。

48. 临床分型 • 86年之前：按RF（rist factor） RF=0.2×log （血中幼稚细胞数/ul+1）+0.06×肝cm+0.04 ×脾cm（均为肋下cm数） SR＜1.2、MR 1.2~1.7、HR≥1.7

49. 86年以后： RF ： 对Prednison respose、中枢神经系统、纵隔肿物的评估 Prednison治疗第8天，外周血幼稚淋巴细胞计数≤1000/ul，为泼尼松敏感（PGR）；如＞1000/ul,为不敏感（PPR）。 • 90年： 同86年，不同之处：T-ALL取代纵隔肿物，高危组增加Ph+染色体

50. 95年：提出了SRG、 MRG、 HRG 的标准 SRG : PGR 诱导第33天BM CR 无t(9;22)或BCR-ABL 无t(4;11)或MLL-AF4 WBC＜20000/ul及年龄≥1岁、＜6岁、非T-ALL