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关于 RA 治疗一些思考

关于 RA 治疗一些思考. 山西医科大学第二医院 李小峰. 84. Lancet. 2012; 378: 1712-1720. (Swefot trial) 85. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78. (tREACH trial) 86. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835. (TEAR) 87. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 851-857. (NEO-RACo 研究 ) 88. N Engl J Med. 2013; 369: 307-318.

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关于 RA 治疗一些思考

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  1. 关于RA治疗一些思考 山西医科大学第二医院 李小峰

  2. 84. Lancet. 2012; 378: 1712-1720. (Swefot trial) 85. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78. (tREACH trial) 86. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835. (TEAR) 87. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 851-857. (NEO-RACo 研究) 88. N Engl J Med. 2013; 369: 307-318 Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Oct 25. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204573. [Epub ahead of print]

  3. Swefot研究设计 EULAR良好反应率 MTX+HCQ+SSZ联合治疗组（n=130） 258例对MTX反应不佳的早期RA患者 随机 MTX+英夫利西单抗联合治疗组（n=128） 0月 6月 12月 18月 24月 Swefot研究是一项随机、非双盲、平行分组的临床研究，在对MTX反应不佳的早期RA患者中，比较传统DMARDs联合和生物制剂联合MTX的疗效。 van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720

  4. Swefot研究结果(1) 70 MTX+HCQ+SSZ，n=130 MTX+英夫利西单抗，n=128 60 P值均>0.05 59 50 50 40 40 反应率（%） 38 33 30 31 30 20 22 16 14 10 0 EULAR良好及中等反应 EULAR良好反应 ACR20 ACR70 ACR50 无论是2年时的ACR反应还是EULAR反应，两治疗组均无显著差异 van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720

  5. Swefot研究结果(2) MTX + HCQ + SSZ联合治疗组 MTX + 英夫利昔单抗治疗组 总Sharp评分自基线的改变 ＊组内与基线比较P<0.0001，配对秩检验 基线 12个月 24个月 传统治疗组的影像学进展（24月时校正的Sharp评分自基线的改变）较生物制剂治疗组更为显著，7.23 vs 4.00，P=0.009 van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720

  6. Swefot 研究结论 对于MTX治疗失败的患者，添加英夫利西单抗治疗是一种有效的选择。尽管24月时接受英夫利西单抗治疗患者的影像学进展更为缓慢，但24个月时英夫利西单抗的临床疗效并未显著优于传统DMARDs联合治疗，且费用昂贵，选择时应权衡利弊。 对于MTX治疗失败的早期RA患者，添加其他DMARDs（HCQ和SSZ）是一种合适的治疗选择。 van Vollenhoven RF, et al. Lancet. 2012 May 5; 379(9827): 1712-1720

  7. tREACH 研究：三联治疗早期RA的疗效优于MTX单药 • 研究目的：使用tREACH试验的一年数据，在早期RA患者中，评价 • ①三联DMARDs和MTX单药治疗以及 ②口服糖皮质激素(GCs)桥接疗法和单剂 • GCs肌肉注射的疗效。 • 研究方法：入选tREACH(随机单盲的临床试验)的早期RA患者281例(根据 • Visser 预测模型，如果进展为持续性关节炎的可能性>70%，则患者纳入本研 • 究)，随机分组治疗 • A: DMARDs三联(MTX 25 mg +SSZ 2000 mg + HCQ 400 mg)联合肌注GCs； • B: DMARDs三联联合口服GCs递减治疗； • C: MTX 25 mg 联合口服GCs递减治疗。 • 所有三组患者均采用严密控制策略，每3个月进行疾病活动度评价并相应调整 • 治疗。评价随时间变化的DAS和HAQ改善情况。 Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78

  8. tREACH 研究: 三联治疗早期RA的疗效优于MTX单药 • 研究结果： (A 组91例，B 组93 例，C 组97 例；女性患者占68%，平均病程为166 天(95% CI: 156–177)) • ①三个月时，三联治疗组的疗效优于MTX单药组。 • ②校正基线特征后，12个月时三联治疗对DAS的改善优于MTX单药治疗组（P=0.044）。 • ③ 12个月时两种GCs桥接治疗对于HAQ和DAS的改善无显著差异。 • 研究结论：在早期RA患者中，12个月时DMARDs三联治疗的疗效优于MTX单药。 Ann Rheum Dis. 2013; 72: 72-78

  9. TEAR研究设计 依那西普+MTX组n=244 （IE组） 48周-102周的DAS-28 ESR 评分 初始联合治疗组（376例） HCQ+SSZ+MTX组n=132 (IT组） 755例早期侵袭性RA患者 随机(E:T=2:1) 依那西普安慰剂+MTX组n=255例 (SE组) 升级联合治疗组（379例） HCQ和SSZ安慰剂+MTX组n=124 （ST组） 0周（基线） 48周 102周 24周(SE和ST组DAS ESR ≥ 3.2)将安慰剂换为药物治疗 TEAR研究是一项为期2年的随机双盲研究，采用2 X 2析因设计，在早期RA患者中，评价添加依那西普能否改善2年时的治疗结局。 Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835.

  10. TEAR研究结果 24周时，初始联合治疗组较升级联合治疗组可显著降低DAS28-ESR评分(4.6 vs 3.6，P<0.0001)，两种联合方案之间无差异。在48至102周期间，不论哪种联合方案，初始联合治疗组与升级联合治疗组的DAS28-ESR评分均无差异(3.2 vs 3.2，P=0.75)。 Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835.

  11. TEAR研究结论 在48-102周期间，MTX+HCQ+SSZ联合组与MTX联合依那西普组的DAS28-ESR评分无差异，无论是初始联合治疗还是升级联合治疗。 对早期RA患者，在初始MTX治疗的基础上，添加HCQ和SSZ或依那西普都是一种有效的治疗策略。 Arthritis Rheum. 2012; 64: 2824-2835.

  12. MTX + HCQ + SSZ + 依那西普安慰剂 随机时的MTX剂量；HCQ400mg/天；SSZ初始6周内1g/天，随后2g/天 随机 MTX反应不佳的 活动性RA患者 —≥18岁 —符合1987年ACR标准 —MTX15-25mg治疗至少12个月 —DAS28 ≥ 4.4 DAS28自基线的改变 患者均服用NSAIDs和固定剂量的强的松(≤10mg) MTX + 依那西普 + HCQ和SSZ安慰剂 随机时的MTX剂量；依那西普50mg/周注射 36周 基线 12周 24周 48周 患者数 353 309 MTX+HCQ+SSZ三联治疗与MTX+依那西普的疗效比较 一项为期48周的多中心、双盲、非劣效性研究 每6周检测实验室指标和不良事件；入组时和每12周进行HAQ II调查，并评价关节疾病活动度和疼痛；入组时和每24周计算DAS28评分。 24周时DAS28降低≥1.2则维持原治疗方案；如DAS28减少不足1.2则转换为另一种治疗方案。 如果出现了不能耐受的副作用，SSZ减量至1g/天。 N Engl J Med. 2013; 369: 307-318

  13. 三联治疗组 平均DAS28评分 MTX+依那西普治疗组 周 MTX+HCQ+SSZ三联的临床疗效不劣于MTX+依那西普 48周时两组DAS28自基线的降低差异为0.17±0.15， 三联治疗降低DAS28评分的程度不劣于MTX + 依那西普治疗， 差异95%可信区间的上限0.41低于既定的非劣效性界值0.60。 N Engl J Med. 2013; 369: 307-318

  14. 两组需要转换治疗的患者比例相当 24周时两组DAS28均较基线显著降低（P=0.001）。 两组由于反应不佳而转换为另一方案治疗的患者比例相当；三联组为27.0%(44/163)，MTX+依那西普组为26.7%(44/165) 。 平均DAS28评分 始终三联治疗 三联转换为依那西普治疗 始终依那西普治疗 依那西普转换为三联治疗 转换治疗后，48周时患者的DAS28自基线显著降低（P<0.001） 。 N Engl J Med. 2013; 369: 307-318

  15. 研 究 结 论 在MTX反应不佳的活动性RA患者中， MTX + HCQ + SSZ三联治疗的 临床获益不劣于MTX + 依那西普 N Engl J Med. 2013; 369: 307-318

  16. N Engl J Med. 2013; 369: 384-385

  17. BeSt研究 Ann Rheum Dis 2011;70:1039–1046.

  18. 克服平台期的解决方案 周期联合 MTX or LET 加 CTX 免疫调节

  19. 周期联合治疗是 减少副作用的关键 联合用药的目的： 1.联合协同效应，同时减少单用药剂量 2.按细胞增值周期间歇给药，给正常细胞恢复的时间——从而进一步减少了副作用 3.防止耐药性产生

  20. 肿瘤联合化疗的理论依据 按细胞动力学原理 选择不同细胞周期药物 联合 1 协同作用 1+1>2 2 相加作用 1+1=2 相减作用 1+1<2 3

  21. 机理明确的药物 G2 MTX AZA 来氟米特 骁悉 × S-phase M-phase G1 G0 CTX为周期非特异药物

  22. intermittent cycles of therapy Given drugs every 3 weeks

  23. LEF+CTX、MTX+CTX 、 LEF+MTX治疗的比较

  24. 不同治疗组 DAS28疗效动态比较

  25. 研究结果 不同治疗组 DAS28疗效比较

  26. RA患者安全性研究 安全性研究 • 对1999年3月—2009年3月确诊687例RA患者 进行长期随访，治疗时间3月～8年，平均疗程为19.76±7.71月，明确周期联合治疗的远期安全性 • 研究MTX和CTX间歇给药治疗RA与女性年龄、月经周期影响的相关性。

  27. 安全性评价

  28. 治疗方案 强化治疗—是关键 维持治疗—是灵魂

  29. 一、强化治疗（在最短的时间内达到上述目标）一、强化治疗（在最短的时间内达到上述目标） 1、非甾体抗炎药 美洛昔康、乐松、醋氯酚酸、西乐葆、依托考昔等 特点：是基础用药，有消炎镇痛作用，主要副作用有胃肠反应，达到目标后可停用。 2、激素 强的松、得宝松、甲强龙等 特点：可以快速消除炎症镇痛，改善症状，价格便宜但要承担较多药物的副作用，作为桥治疗是很好的手段，但尽可能短期使用，尽早停药。 3、生物制剂 益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等； 特点：迅速缓解病情，副作用小，是治疗中目前最好的选择，但价格较贵，部分患者可能无效。如果经济条件允许，可长期应用。

  30. 二、维持治疗（在治疗达标后维持长期临床缓解）二、维持治疗（在治疗达标后维持长期临床缓解） 1、DMARDs 为缓解病情药物，主要药物有甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶和硫酸羟氯喹等 特点：起效慢，一般需三个月，需长期服用，要周期联合，但可根据病情进行上下台阶增减用量，部分病人可以停药，但要长期随访观察。 2、生物制剂 益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等 特点：迅速缓解病情，副作用小，可长期应用，如果经济条件允许是目前维持治疗中最好的选择，如一种生物制剂无效可以转换为另一种，仍然有效，但要严密随访排查感染和其它疾病。

  31. RA的治疗策略 探索减药和停药的策略?

  32. 疾病活动度 时间 发作型 约占15%左右

  33. 疾病活动度 时间 间断发作型 可间隔多年

  34. 疾病活动度 时间 持续进展型 大多数

  35. RA的治疗策略 RA治疗上下台阶策略 慢！ 快！ “上下台阶策略”

  36. RA的治疗策略 • 轻度患者上台阶策略: 3种以上DMARDs DAS28>2.6 4 快！ 3种DMARDs DAS28>2.6 2种DMARDs 3 DAS28>2.6 1种DMARDs 每三周至三个月上一个台阶 2 2.6<DAS28<3.2 1 上台阶时每三周至三个月评估一次

  37. RA的治疗策略 轻度患者下台阶策略: 3种以上DMARDs 慢！！ DAS28<2.6 3种DMARDs 4 DAS28<2.6 2种DMARDs 3 DAS28<2.6 1种DMARDs 下台阶时每三个月评估一次，每半年下一个台阶 2 DAS28<2.6 1 注意：任何下台阶时段病情复发，可重新上台阶治疗！ 直至停药

  38. RA的治疗策略 3种以上DMARDs • 中重度患者下台阶策略： DAS28>3.2 4 3种DMARDs 临床缓解 病情复发 DAS28<2.6 3 2种DMARDs DAS28<2.6 下台阶时每三个月评估一次，每六个月下一个台阶！ 1种DMARDs 2 DAS28<2.6 1 注意：争取在三个月内使患者达到临床缓解！

  39. RA的治疗策略 ★上下台阶策略解决的问题： 临床医师减药和停药的时机问题 ★上下台阶策略的优点： 有效地避免了盲目联合，过度用药

  40. RA的治疗策略 ★上下台阶治疗策略得出的结论： ◆完全停药的 ◆用1种DMARDs药物维持的 ◆用2种DMARDs药物维持的 ◆用3种DMARDs药物维持的 ◆用3种以上的DMARDs药物维持的 值得思考：为什么有的患者可以停药，而有的多种药物也维持不住？

  41. RA的治疗策略 ★上下台阶治疗策略的展望： ◆进行大规模临床多中心研究及临床注册研究 ◆进行基因、生物学标志物及免疫学方面的研究 ◆将来可根据RA患者的不同亚型，进行更为准确的对症治疗

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